楚雄醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校（675005）黃福榮

1 資料與方法

對異丙基苯甲酸是一種重要的精細(xì)化學(xué)品，在高分子材料、油品改良、液晶顯示、醫(yī)藥農(nóng)藥等領(lǐng)域都有廣泛應(yīng)用。特別是近年來，對異丙基苯甲酸作為藥物中間體更是體現(xiàn)了其制備的重要性。如那格列奈是一種新型、速效的口服降血糖藥，該品具有比其它同類藥物藥效更強(qiáng)，對β細(xì)胞作用更迅速，對血糖濃度更加敏感和有效的特點(diǎn)[1]，具有良好的研究開發(fā)價(jià)值。

對異丙基苯甲酸是合成那格列奈的重要原料，其合成方法有多種。其中，以異丙基苯和聚甲醛為原料，經(jīng)氯甲基化反應(yīng)制備對異丙基芐氯，再與烏洛托品作用生成對異丙基苯甲醛，經(jīng)氧化反應(yīng)后得到對異丙基苯甲酸的方法，具有原料易得，成本低，對設(shè)備和操作條件無特殊要求的特點(diǎn)。

2 結(jié)果

2.1 制備芐氯的三種方法比較 對異丙基芐氯的制備，文獻(xiàn)報(bào)道有磷酸法、三氯化磷法和氯化氫氣體法。對三種合成方法進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)不同的制備方法得到的芐氯粗品對制備醛和酸的質(zhì)量和收率有較大影響。比較而言，三氯化磷法收率較高，操作比較簡便，故考慮選用。結(jié)果比較如下，見附表1。

2.2 對異丙基苯甲酸制備情況 用三氯化磷法制備得到的芐氯粗品制備對異丙基苯甲酸，進(jìn)行了五批投料生產(chǎn)，得到了對異丙基苯甲酸樣品，雖然總收率很低（6.4%），但所得的樣品熔點(diǎn)與文獻(xiàn)報(bào)道（115℃～117℃）一致，紅外圖譜表明有其特征吸收，HPLC含量在94%以上。見附表2。

2.3 對異丙基苯甲酸總收率低的原因分析

2.3.1 芐氯未經(jīng)高真空蒸餾精制（須在0.15mmHg下精制得精品），所得油狀物粗品直接用于下一步反應(yīng)而影響了醛的收率；此外，芐氯性質(zhì)不穩(wěn)定，容易分解破壞。

2.3.2 由芐氯帶來的雜質(zhì)，直接影響了醛的蒸餾精制，形成大量高沸聚合物使醛的蒸餾收集困難，并影響了醛的質(zhì)量，進(jìn)一步影響了酸的收率。

2.3.3 對異丙基苯甲醛用過氧化氫氧化反應(yīng)的條件不夠成熟，反應(yīng)率不高，有待進(jìn)一步改進(jìn)氧化劑和反應(yīng)條件。

2.4 實(shí)驗(yàn)部分

2.4.1 對異丙基芐氯的合成（三氯化磷法） 在500ml反應(yīng)瓶中依次加入異丙基苯70ml（0.499mol），聚甲醛28g（0.933mol），冰乙酸62ml，濃鹽酸60ml和氯化鋅36g，于65℃滴加三氯化磷，滴畢于該溫度下回流反應(yīng)7小時(shí)，冷卻后靜置分層，分出油層即得到芐氯粗品。

2.4.2 對異丙基苯甲醛的合成 將30ml冰乙酸、30ml水和108g（0.77mol）烏洛托品在攪拌下依次投入到500ml反應(yīng)瓶中，冷卻到20℃以下滴加上述芐氯粗品，保持內(nèi)溫小于30℃，滴畢于40℃～50℃反應(yīng)1小時(shí)之后再回流2小時(shí)。向上述反應(yīng)液中加入240mlH2O及鹽酸，于100℃回流2.5小時(shí)進(jìn)行水解，冷卻后用乙醚萃取三次，合并醚層，用碳酸鉀干燥后蒸去溶劑，濃縮液再進(jìn)行高真空蒸餾，收集bP35 131℃～135℃的餾分即為對異丙基苯甲醛。

2.4.3 對異丙基苯甲酸的合成 在500ml反應(yīng)瓶中，按投料比依次投入氫氧化鈉和水，攪拌溶解后，取對異丙基苯甲醛用乙醇混溶后加入到反應(yīng)瓶中。攪勻，升溫于65℃～70℃滴加過氧化氫水溶液，約2小時(shí)滴完。之后將反應(yīng)液升溫于85℃回流1小時(shí)。然后常壓蒸去乙醇和水，殘余液用濃鹽酸中和到pH約為4，放置析晶。

2.5 圖譜分析 樣品：對異丙基苯甲酸（自制精品）

2.5.1 儀器及色譜條件 儀器：HP1100；流動(dòng)相：甲醇－甲酸銨緩沖液（0.02mol/L，用甲酸調(diào)pH＝3.0）（60：40）；色譜柱：十八烷基硅烷鍵合硅膠5μm×250mm（ZORBAX SB－C18）；流速：1.5ml/min；uv檢測波長：283nm，監(jiān)測器靈敏度：0.1AuFs

附表1 制備芐氯的三種方法比較

附表2 對異丙基苯甲酸制備情況

2.5.2 紅外圖譜分析 紅外圖譜中1683.39處的最強(qiáng)吸收峰是羧基的特征吸收，2953.31處的強(qiáng)吸收峰是羥基吸收峰。苯環(huán)中的C＝C與C＝O共軛，其吸收峰分裂為1609.8和1571.1兩個(gè)峰。此外，異丙基中的次甲基在2875.91處有吸收，羧基中的CO結(jié)構(gòu)在1320.19處有較強(qiáng)的吸收峰。

3 討論

以異丙基苯和聚甲醛為起始原料，經(jīng)氯甲基化反應(yīng)制備得到對異丙基芐氯，再與烏洛托品作用生成對異丙基苯甲醛，用過氧化氫氧化后生成對異丙基苯甲酸。精制的對異丙基苯甲酸的紅外圖譜有結(jié)構(gòu)吸收特征，高效液相色譜分析其含量合格。