鐘 嵐 綜述，張 一 審校

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院傳染科，江西 南昌 330006)

超敏C反應(yīng)蛋白在乙型肝炎中的臨床應(yīng)用價(jià)值

鐘 嵐 綜述，張 一 審校

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院傳染科，江西 南昌 330006)

乙型肝炎病毒是嗜肝性病毒，主要損害肝細(xì)胞，引起機(jī)體的一系列病理生理反應(yīng)，可致肝纖維化。肝硬化和肝癌等，嚴(yán)重影響患者心身健康，為社會(huì)及家庭帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)；而C反應(yīng)蛋(CRP)白是由肝臟合成的一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，對(duì)炎癥反應(yīng)敏感性高。在此對(duì)CRP在各型乙型肝炎中水平進(jìn)行檢測(cè)及其與各型乙型肝炎的關(guān)系做一綜述，渴望能通過(guò)CRP的水平評(píng)價(jià)乙型肝炎患者病情嚴(yán)重程度。

超敏C反應(yīng)蛋白；乙型肝炎

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)嚴(yán)重危害人類(lèi)心身健康，具有強(qiáng)傳染性。乙型肝炎病毒寄生于人肝細(xì)胞中，病程通常慢性化，長(zhǎng)期可致肝纖維化、肝硬化以至肝癌[1]。且此類(lèi)疾病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今尚未完全明了。國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究認(rèn)為乙型肝炎患者肝功能的損害并非由乙型肝炎病毒直接損害肝細(xì)胞所致，肝功能損害的發(fā)生和發(fā)展與患者的細(xì)胞免疫功能密切相關(guān)[2-4]。C反應(yīng)蛋白(CRP)是由肝臟合成的一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，普遍認(rèn)為是急性炎癥、感染及組織損傷反應(yīng)的非特異性產(chǎn)物。近年來(lái)高靈敏度檢測(cè)方法的建立和儀器的不斷更新改進(jìn)，CRP的臨床意義也被重新評(píng)估。CRP這個(gè)項(xiàng)目在臨床上應(yīng)用也有了新認(rèn)識(shí)、新理論及新用途，能更方便、全面、靈敏地反映患者的炎癥情況，也可用于積液性質(zhì)的鑒別，還可鑒別良惡性腫瘤等。隨著檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，可用新的敏感方法檢測(cè)極微量的CRP，即超敏C-反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)。乙型肝炎與C反應(yīng)蛋白的關(guān)系如何，是否可以通過(guò)監(jiān)測(cè)C反應(yīng)蛋白水平了解病毒性肝炎患者病情的嚴(yán)重程度。本文對(duì)hs-CRP的生理功能及其在乙型肝炎中的臨床應(yīng)用價(jià)值進(jìn)展作一綜述。

1 CRP概述

CRP由Tillet和Francis于1930年發(fā)現(xiàn)，因?yàn)槠淇膳c肺炎鏈球菌的莢膜C-多糖結(jié)合發(fā)生沉淀，而被稱(chēng)之為CRP，主要由肝臟合成分泌。CRP的三維結(jié)構(gòu)是由Shrive等于1996年解析出來(lái)。認(rèn)為CRP由5個(gè)等同亞基以非共價(jià)鍵、對(duì)稱(chēng)地圍成以中心孔狀穩(wěn)定的五聚體環(huán)狀結(jié)構(gòu)，相對(duì)分子量約為115×103，206個(gè)氨基酸組成一個(gè)亞基，相對(duì)分子量約為23×103，每個(gè)亞基含有2個(gè)鈣離子結(jié)合位點(diǎn)。CRP在不同物種中有相對(duì)高的同源性，在同一物種中不存在亞型，因此認(rèn)為CRP具有非常重要的生物學(xué)意義。在人類(lèi)，CRP是感染和組織損傷的主要急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，當(dāng)機(jī)體一旦發(fā)生炎癥、感染、組織損傷，CRP血漿濃度急劇升高，可達(dá)正常水平的2000倍[5]。體內(nèi)外試驗(yàn)均證實(shí)，CRP基因表達(dá)的主要誘導(dǎo)物是白介素-6(interleukmin-6，IL-6)，同時(shí)證實(shí)白介素-1(interleukmin-1，IL-1)、腫瘤壞死因子-α (rumor necrosis factor alpha,TNF-α)、補(bǔ)體激活產(chǎn)物可與IL-6協(xié)同上調(diào)CRP基因的表達(dá)。在正常生理狀態(tài)下，CRP在體內(nèi)合成量極微，但與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的相連有較高的親和力。急性期間在IL-6等細(xì)胞因子誘導(dǎo)下，CRP基因表達(dá)快速增加，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)CRP的結(jié)合處發(fā)生構(gòu)象變化，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)親和力下降，于是迅速釋放，血漿中CRP濃度急劇增加。近些年研究還發(fā)現(xiàn)，CRP可刺激內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基，從而誘發(fā)核轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)炎性反應(yīng)，產(chǎn)生IL-6刺激肝細(xì)胞合成CRP[6]。

2 乙型肝炎病毒性肝炎細(xì)胞免疫的主要細(xì)胞因子

眾所周知，乙型肝炎病毒感染嚴(yán)重影響人類(lèi)健康，其致病機(jī)理并非由于HBV病毒直接殺傷肝細(xì)胞所致，而是HBV感染后激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生炎性反應(yīng)，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞的損傷[7]。肝細(xì)胞病變主要取決于機(jī)體的免疫應(yīng)答，尤其是細(xì)胞免疫應(yīng)答。免疫應(yīng)答既可清除病毒，亦可導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷。HBV感染的肝組織損害始于特異抗原-T細(xì)胞反應(yīng)，繼以非特異炎癥細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子相互作用。其中效應(yīng)T細(xì)胞及Th細(xì)胞在免疫應(yīng)答過(guò)程中可以釋放多種細(xì)胞因子，主要有IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、 干擾素-γ (Interferon-γ，IFN-γ)，在體內(nèi)構(gòu)成免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，作用于病毒感染的靶肝細(xì)胞，引起肝細(xì)胞組織的免疫病理?yè)p傷。IL-6是一種多效應(yīng)細(xì)胞因子，主要由T細(xì)胞、單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等產(chǎn)生。乙型肝炎時(shí)，肝組織中有大量單核巨噬細(xì)胞侵潤(rùn)，導(dǎo)致肝臟炎癥和肝細(xì)胞壞死。肝受損時(shí)，腸道細(xì)菌和腸壁通透性增加，門(mén)脈系統(tǒng)和血液循環(huán)中的內(nèi)毒素增加從而激發(fā)單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量IL-6；同時(shí)，HBV的X蛋白可誘導(dǎo)IL-6生成增加[8],而IL-6又可增加HBV增強(qiáng)子1的活性，調(diào)控X蛋白表達(dá)和病毒復(fù)制[9]。乙型肝炎時(shí)肝細(xì)胞受損，對(duì)IL-6的清除作用減弱，亦使IL-6水平升高。炎癥的一個(gè)重要介質(zhì)是TNF，活動(dòng)性乙型慢性肝炎時(shí)IFN-γ刺激TNF-α產(chǎn)生增加，而在無(wú)癥狀攜帶時(shí)幾乎無(wú)TNF-α產(chǎn)生。另外，肝硬化中IL-1產(chǎn)生增加與肝活檢纖維化的量明顯相關(guān)。T淋巴細(xì)胞通過(guò)淋巴因子IFN-γ、單核Mφ通過(guò)單核因子TNF-α和IL-1將兩個(gè)系統(tǒng)連接起來(lái)。當(dāng)機(jī)體處于免疫耐受狀態(tài)，不發(fā)生免疫應(yīng)答，亦即無(wú)細(xì)胞因子和炎癥因子活動(dòng)，多成為無(wú)癥狀攜帶者，這可能是無(wú)癥狀攜帶者h(yuǎn)s-CRP與健康對(duì)照無(wú)統(tǒng)計(jì)差異的原因。

3 各型乙型肝炎與hs-CRP水平關(guān)系

3.1 急性乙型肝炎與hs-CRP水平關(guān)系 CRP濃度與傳染性、非傳染性疾病的炎癥反應(yīng)過(guò)程密切相關(guān)，據(jù)此可反映患者體內(nèi)炎性反應(yīng)的活動(dòng)程度，且?guī)缀跖c炎性反應(yīng)組織損傷程度成正比。而疾病得到緩解時(shí)迅速恢復(fù)正常。胡忠昌[10]和莫鋒利[11]等對(duì)急性期乙型肝炎病人的血清CRP監(jiān)測(cè)研究發(fā)現(xiàn)急性乙型肝炎患者血清CRP水平變化在急性期升高較明顯，恢復(fù)期其血清水平迅速降低。莫和國(guó)[12]等對(duì)130例乙型肝炎大三陽(yáng)和140例小三陽(yáng)患者和112例正常健康體檢hs-CRP濃度監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)大三陽(yáng)組hs-CRP濃度明顯高于小三陽(yáng)組和正常對(duì)照組。認(rèn)為CRP對(duì)病情的監(jiān)測(cè)及判斷有一定的臨床指導(dǎo)作用。急性乙型肝炎患者機(jī)體免疫活動(dòng)增強(qiáng)，CRP升高與各種細(xì)胞因子活動(dòng)有關(guān)。 而國(guó)內(nèi)外研究表明CRP在慢性非活動(dòng)性乙肝患者血清水平變化與患者血清乙肝病毒載量無(wú)相關(guān)性，可能與CRP是急性時(shí)期反應(yīng)蛋白有關(guān)，其在急性炎癥期變化較為明顯。而在有些慢性炎癥中變化不明顯[13,14]。

3.2 慢性乙型肝炎與hs-CRP水平關(guān)系 由于CRP分子結(jié)構(gòu)的特殊性，CRP能結(jié)合多種內(nèi)源性和外源性的配體，利用其調(diào)理作用促進(jìn)他們從血液及組織中清除。當(dāng)炎癥、感染或組織損傷時(shí)，肝細(xì)胞出現(xiàn)不同程度壞死，匯管區(qū)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，在細(xì)胞因子IL-6等誘導(dǎo)下，致使肝臟合成CRP增加，大量釋放入血。程玉萍[15]等研究結(jié)果顯示，病毒性活動(dòng)性乙型肝炎各組血清CRP含量均高于正常，并且有肝硬化組>急性肝炎組>慢性活動(dòng)性肝炎組的關(guān)系,肝硬化組測(cè)得值最高；在慢性活動(dòng)性肝炎組中，有著輕度、中度、重度慢性肝炎血清CRP測(cè)得值漸次增高現(xiàn)象，并且同時(shí)發(fā)現(xiàn)乙肝病毒攜帶組CRP與正常組對(duì)照無(wú)顯著性差異，與徐永居[16]報(bào)道一致，無(wú)癥狀HbsAg攜帶者CRP水平與正常對(duì)照無(wú)差異，認(rèn)為可能與機(jī)體免疫反應(yīng)缺失或呈免疫耐受，肝細(xì)胞不出現(xiàn)或僅出現(xiàn)輕微的變性、壞死及細(xì)胞侵潤(rùn)有關(guān)。劉耀敏[17]等研究顯示慢性活動(dòng)性、肝炎后肝硬化及重型肝炎患者血清CRP陽(yáng)性率較高，認(rèn)為其陽(yáng)性率高與慢性活動(dòng)性、肝炎后肝硬化和重型肝炎較急性肝炎時(shí)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)細(xì)胞器的變化較為重，致使CRP合成和分泌能力增強(qiáng)，釋放入血增多有關(guān)。顧愛(ài)華[18]研究也顯示慢性活動(dòng)性病毒性乙型肝炎患者急性時(shí)相蛋白hs-CRP血清表達(dá)較健康者顯著增加，與國(guó)外報(bào)道相符合[19]。

3.3 乙型肝炎后肝硬化、原發(fā)性肝癌與hs-CRP水平關(guān)系 由于肝硬化患者肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞受到損傷，肝臟細(xì)胞代償功能受減退，肝臟解毒功能障礙，所引發(fā)的凝血機(jī)制障礙以及脾功能亢進(jìn)所引起的血細(xì)胞減少等因素使得肝硬化患者免疫力下降和感染概率增高，肝硬化患者門(mén)體側(cè)枝循環(huán)的建立和開(kāi)放也增加了細(xì)菌進(jìn)入體內(nèi)的概率，因而認(rèn)為肝硬化患者常發(fā)生感染而引起機(jī)體反應(yīng)性CRP升高。李美珠[19]究結(jié)果顯示，肝硬化患者血清hs-CRP水平明顯升高，且與健康對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)證實(shí)hs-CRP的升高與病情程度有關(guān)系，表現(xiàn)為失代償期患者較代償期患者升高更明顯。景桂軍[21]等研究結(jié)果也顯示肝硬化組CRP值顯著高于健康對(duì)照組，而且還顯示病毒性肝炎肝硬化組CRP高于酒精性肝硬化組。研究顯示CRP在各種肝硬化中均升高，認(rèn)為可能與CRP主要因肝細(xì)胞在白介素 1β(interleukmin-1β,IL-1β)、TNF-α刺激下合成有關(guān)。

近年來(lái)，CRP在腫瘤中的應(yīng)用也受到了關(guān)注，并且發(fā)現(xiàn)在腫瘤中CRP增高[21]，學(xué)者提出腫瘤可能由炎性反應(yīng)引起的假設(shè)，認(rèn)為慢性炎性反應(yīng)可增加患腫瘤的危險(xiǎn)性[23，24]。梁展華[25]研究結(jié)果顯示，肝病患者血清hs-CRP水平顯著高于健康對(duì)照組，并且肝癌組hs-CRP水平顯著高于肝硬化、肝炎組。表明hs-CRP在一定程度下能反映肝損傷和嚴(yán)重程度。高國(guó)生[26]等從細(xì)胞水平上HBV對(duì)CRP表達(dá)的影響，采用RT-PCR檢測(cè)人肝癌細(xì)胞系HepG2和整合了HBV全基因組的細(xì)胞系HepG2.2.15中CRP的表達(dá)水平的差異，結(jié)果顯示：HepG2.2.15中CRP的mRNA含量明顯高于HepG2細(xì)胞中CRP mRNA的含量，從而表明HBV能夠在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)CRP mRNA的表達(dá)。并且得出所有HBV感染患者CRP血清水平均較正常對(duì)照組有不同程度升高的結(jié)論，增高程度有著原發(fā)性肝癌>肝炎后肝硬化>慢乙肝重度>慢乙肝中度>慢乙肝輕度的關(guān)系。

綜上所述，乙型肝炎是常見(jiàn)病，且嚴(yán)重危害人類(lèi)健康；hs-CRP是反映各器官炎性、組織損傷的一項(xiàng)靈敏指標(biāo)。總之，通過(guò)研究乙型肝炎患者血清hs-CRP水平在病程中變化規(guī)律對(duì)臨床上乙型肝炎患者的病情判斷和治療均有重要的臨床意義。隨著超敏CRP檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，CRP的臨床應(yīng)用前景將更加廣闊。同時(shí)，CRP這個(gè)指標(biāo)應(yīng)當(dāng)引起臨床醫(yī)生的重視，需要和科研工作者共同努力，以發(fā)揮其更大的醫(yī)學(xué)應(yīng)用價(jià)值。

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R446.62，R512.6+2

A

1674-1129(2012)04-0342-03

10.3969/j.issn.1674-1129.2012.04.007

江西省自然科學(xué)基金項(xiàng)目，編號(hào)2010JX02723

鐘 嵐，女，1984年10月出生，南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院傳染科研究生。