張 晶，赫 敏，楊 林*

（青海師范大學(xué) 化學(xué)系，青海 西寧 810008）

拓?fù)渲笖?shù)法是定量構(gòu)效關(guān)系（QSPR）研究領(lǐng)域一種常用的方法，在分析化學(xué)研究中具有廣闊的應(yīng)用前景。結(jié)構(gòu)決定性質(zhì)，性質(zhì)反映結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的關(guān)系在化學(xué)研究中一直占據(jù)著重要地位。QSPR是依據(jù)化合物的性能與分子結(jié)構(gòu)密切相關(guān)的原理，尋求分子結(jié)構(gòu)和物質(zhì)性質(zhì)之間的內(nèi)在定量關(guān)系。拓?fù)渲笖?shù)是分子結(jié)構(gòu)的數(shù)學(xué)描述符，通過描述分子的拓?fù)渲笖?shù)揭示分子的基本拓?fù)湫?。目前已?00余種指數(shù)，其中著名的有Wiener指數(shù)、Hosoya指數(shù)、Randic-Kier指數(shù)、Balaban指數(shù)等，這些指數(shù)在物質(zhì)的QSPR研究領(lǐng)域中發(fā)揮了重要的作用。本文綜述了拓?fù)渲笖?shù)法在QSPR研究中的應(yīng)用，主要介紹拓?fù)渲笖?shù)法在QSPR研究、物化性質(zhì)研究、藥物設(shè)計(jì)研究、環(huán)境污染預(yù)測等方面的應(yīng)用研究［1-5］。

1 拓?fù)渲笖?shù)法

1.1 Wiener指數(shù)

Wiener拓?fù)渲笖?shù)也稱Wiener指數(shù)，1947年由美國化學(xué)家Horald Wiener在研究烷烴（即石蠟）分子沸點(diǎn)的過程中，對烷烴分子中鍵空間相互作用與物理性質(zhì)的關(guān)系進(jìn)行研究的基礎(chǔ)上提出的，是一種重要的分子拓?fù)渲笜?biāo)，也是最古老的一個(gè)分子拓?fù)渲笖?shù)。Wiener指數(shù)是用來描述有機(jī)化合物的物理化學(xué)性質(zhì)與它們的分子圖的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)之間關(guān)系的一種不變量。Wiener指數(shù)自提出后就在化學(xué)和數(shù)學(xué)等方面得到了廣泛的應(yīng)用和研究［6］。

1.2 Randic-Kier指數(shù)

分子的連接性指數(shù)目前被廣泛應(yīng)用，它能定量表示一個(gè)分子結(jié)構(gòu)特征，用希臘字母χ表示。分子連接性指數(shù)首先由Randic所建議，他最初提出的分子連接性指數(shù)是一階連接性指數(shù)，后來Kier等發(fā)展了分子連接性指數(shù)概念，使其計(jì)算邊長由l擴(kuò)展到h，因此，除了一階連接性指數(shù)，還會(huì)有零階和二階連接性指數(shù)，可以反映分子的整體屬性，而高階路徑項(xiàng)指數(shù)對于描述分子的局部特征十分有效［7］。

1.3 Hosoya指數(shù)

Hosoya指數(shù)概念是由Hosoya于1971年在日本雜志《Bull Chem Soc》中提出的，這個(gè)指數(shù)與分子圖的特征多項(xiàng)式緊密相關(guān)，是研究物質(zhì)分子結(jié)構(gòu)與物理和化學(xué)性質(zhì)之間關(guān)系的拓?fù)鋮?shù)。Ho?soya指數(shù)是用來研究分子圖的獨(dú)立集總數(shù)，它們與分子的總π-電子能、沸點(diǎn)等物理化學(xué)性質(zhì)有密切的關(guān)系。近年來，許多數(shù)學(xué)家和化學(xué)家對Ho?soya指數(shù)進(jìn)行了研究和刻劃，從而達(dá)到對某類分子的一些化學(xué)性質(zhì)的研究［8］。

1.4 廣義aN指數(shù)

在量子力學(xué)的基礎(chǔ)上，楊家安和江元生1983年提出了aN指數(shù)，是可用于區(qū)分分子支化度的一個(gè)指數(shù)并且與飽和鏈烴的多種物理化學(xué)性質(zhì)相關(guān)。在此基礎(chǔ)上，許祿、王華云等進(jìn)行了擴(kuò)充，稱之為廣義aN指數(shù)。在廣義aN指數(shù)的計(jì)算案中考慮了兩種d型軌道作用方式，即通過d型軌道作用的權(quán)重dij和d′ij的不同提供了區(qū)分順、反異構(gòu)體的依據(jù)，該指數(shù)不僅可以區(qū)分空間順反異構(gòu)體，而且可以用于含雜原子含多重鍵的復(fù)雜化合物復(fù)雜體系［9］。

1.5 平均距離和連通性指數(shù)J

分子圖可用距離矩陣D表示，把距離矩陣D的一行或一列的元素相加所得結(jié)果叫做相應(yīng)于該頂點(diǎn)的距離度。1983年，Balaban按照Randic連通性指數(shù)X的類似形式定義了新的拓?fù)渲笖?shù)J，它是建立在分子圖加權(quán)后的距離矩陣基礎(chǔ)上構(gòu)造的，對芳香鍵與單鍵給予區(qū)分，比較全面地反映了分子的大小和形狀等結(jié)構(gòu)信息［10-11］。

2 應(yīng)用方面

2.1 QSPR研究

Raouf Ghavami等［12］建立新的拓?fù)渲笖?shù)：Sh指數(shù)，并應(yīng)用主成分回歸（PCR）、主成分—人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（PC-ANN）等研究了有機(jī)化合物的正常沸點(diǎn)和摩爾折光率與拓?fù)渲笖?shù)間的相關(guān)性，建立了QSPR模型，預(yù)測了一系列的有機(jī)化合物如烴類、脂類、醇類、苯類等的正常沸點(diǎn)和摩爾折光率；Porto L C等［13］建立半經(jīng)驗(yàn)的拓?fù)渲笖?shù)：I-ET指數(shù)，用線性回歸方法獲得122個(gè)苯系物的色譜保留值與拓?fù)渲笖?shù)間良好的QSPR模型，具有較好的預(yù)測能力；Hu等［14］建立Lu指數(shù)、DAI指數(shù)和分子電負(fù)性指數(shù)ep，研究幾種結(jié)構(gòu)類型不同的有機(jī)農(nóng)藥在4種不同色譜柱上的色譜保留指數(shù)和Lu指數(shù)，DAI指數(shù)，分子電負(fù)性指數(shù)ep的模型，很好地預(yù)測了不同類型農(nóng)藥的氣相色譜保留指數(shù)；劉鳳萍等［15］提出修正的分子極化效應(yīng)指數(shù)（MPEIm）、烷基的極化效應(yīng)指數(shù)（PEI）、立體效應(yīng)指數(shù)（SVij）等拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)參數(shù)，運(yùn)用回歸方法獲得了飽和酯類化合物在7種不同極性色譜柱上的QSRR模型，得出的模型方程用于預(yù)測各飽和酯類化合物的氣相色譜保留指數(shù)，其穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性俱佳，且較好地揭示了飽和酯類化合物在不同極性色譜柱上氣相色譜保留指數(shù)的變化規(guī)律；林英武等［16］利用分子力學(xué)MM2和MM+的方法將脂肪族醛酮分子作構(gòu)象優(yōu)化，獲得其分子體積，同時(shí)將分子內(nèi)的甲基數(shù)作為分子結(jié)構(gòu)參數(shù)，建立分子體積和分子內(nèi)的甲基數(shù)與脂肪族醛酮沸點(diǎn)間的QSPR模型，表明脂肪族醛酮的沸點(diǎn)與其分子體積及甲基數(shù)具有很好的相關(guān)性，在預(yù)測脂肪族醛酮的沸點(diǎn)方面將有可觀的應(yīng)用前景。

2.2 物化性質(zhì)研究

Liu F P等［17］研究新的拓?fù)渲笖?shù)——極化效應(yīng)指數(shù)（PEI），奇偶指數(shù)（OEI）和空間效應(yīng)指數(shù)（SVij）。研究飽和酯在7個(gè)固定相上的氣相色譜保留指數(shù)，通過多元線性回歸方法獲得拓?fù)渲笖?shù)與氣相色譜保留指數(shù)間的關(guān)系模型，可知飽和酯的色譜保留指數(shù)與極化效應(yīng)、分子大小和分支有重要關(guān)系；陳桂珍等［18-19］根據(jù)分子圖的鄰接矩陣和距離矩陣提出新的拓?fù)渲笖?shù)X，該指數(shù)與飽和烷烴的沸點(diǎn)、摩爾折光率、ΔHa等均有良好的相關(guān)性，可知X指數(shù)不僅具有良好的結(jié)構(gòu)選擇性，而且與飽和烷烴的多種物理化學(xué)性質(zhì)均有良好的相關(guān)性；楊林等［20-22］利用分子中各個(gè)原子的三維坐標(biāo)數(shù)據(jù)，定義出新的 3D拓?fù)渲笖?shù)（Yj、Yh和 Yg）進(jìn)行多元線性回歸分析，得到39種飽和烷烴的部分物理化學(xué)性質(zhì)與自定義的3D拓?fù)渲笖?shù)的QSPR模型，具有良好的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)的相關(guān)性；劉鳳萍等［23］應(yīng)用鍵連接矩陣特征根（SXICH、SX1CC）、立體效應(yīng)指數(shù)（SVij）等拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)參數(shù)，用多元線性回歸方法獲得醛酮化合物的沸點(diǎn)及摩爾折射率與拓?fù)渲笖?shù)間QSPR模型，并定量解釋了各參數(shù)對其性質(zhì)的影響；劉先軍等［24］運(yùn)用定義的分子拓?fù)渲笖?shù)WN和位置拓?fù)渲笖?shù)SG，采用回歸分析方法建立了硫醇的氣態(tài)標(biāo)準(zhǔn)生成焓、氣態(tài)標(biāo)準(zhǔn)生成自由能、沸點(diǎn)、色譜保留值等與拓?fù)渲笖?shù)WN和SG的QSPR模型，所建立的模型方程具有良好的穩(wěn)定性和預(yù)測能力，較好地揭示了這些物理化學(xué)性質(zhì)的變化規(guī)律。

2.3 藥物設(shè)計(jì)研究

Norinder等［25］使用表示理化性質(zhì)的描述符如脂性、極性、氫鍵、計(jì)算的分子表述符及拓?fù)渲笖?shù)描述符，并用偏最小二乘法對Caco-2細(xì)胞通透性進(jìn)行預(yù)測，所得模型有較好的預(yù)測功能；李婷婷等［26］收集了967個(gè)結(jié)構(gòu)不同的化合物，并用4種軟件計(jì)算得到4種描述符集，包括表征分子大小、形狀、表面積等的2D描述符和表征構(gòu)象能量、帶電性狀等的3D描述符，用于計(jì)算化合物的分子性狀，且運(yùn)用主成分分析方法篩選描述符，建立分子描述符與對CYP3A4酶半數(shù)抑制濃度的大?。↖C50）之間的模型，能較準(zhǔn)確地預(yù)測藥物分子的IC50；肖愛靖［27］利用量子化學(xué)參數(shù)結(jié)合分子拓?fù)渲笖?shù)以及疏水性參數(shù)等研究42個(gè)3－芳基喹唑啉酮類選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑的QSPR，并建立其激活性的線性和非線性模型，找到了對活性有重要影響的結(jié)構(gòu)因素，這對于結(jié)構(gòu)修飾和發(fā)現(xiàn)具有活性的藥物具有重要的指導(dǎo)意義；堵錫華等［28］利用量子化學(xué)AM1算法獲得了拓?fù)湎盗兄笖?shù)，建立了能預(yù)測血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑摩爾折光率的QSPR模型，研究了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）的分子結(jié)構(gòu)與摩爾折光率的關(guān)系。

2.4 環(huán)境污染預(yù)測

包錦淵［29］借助元素的有效主量子數(shù)改造了原子點(diǎn)價(jià)，定義了新的表征鹵代苯結(jié)構(gòu)的分子連接性指數(shù)，研究了17種鹵代苯化合物對生物的毒性，通過最小二乘法建立了相應(yīng)方程，預(yù)測結(jié)果令人滿意，為該類化學(xué)品的環(huán)境危險(xiǎn)性評價(jià)提供了依據(jù)；李鳴健等［30］基于表征生物降解性的原子點(diǎn)價(jià)（gi）構(gòu)建新的自相關(guān)拓?fù)渲笖?shù)（mG），其中的1G不僅對取代芳烴呈現(xiàn)良好的結(jié)構(gòu)選擇性，而且與10種取代苯甲酸一級生物降解速率常數(shù)顯著相關(guān)，可據(jù)此研究取代苯甲酸類物質(zhì)對于環(huán)境的影響；馮長君等［31］依據(jù)價(jià)連接性指數(shù)Xj、電性拓?fù)鋺B(tài)指數(shù)（ej）及電性距離矢量（mk），構(gòu)建239種有機(jī)污染物生物富集因子（FBC）的6參數(shù)模型，不僅相關(guān)程度高，而且所用自變量數(shù)少，由模型可知有機(jī)污染物BCF的主要影響因素是-C-、＞C-、-O-、-S-、-X等分子結(jié)構(gòu)碎片以及分子的柔韌性、折疊程度等空間因素，新建的連接性指數(shù)1F以及電性距離矢量與有機(jī)物的生物富集因子具有良好的相關(guān)性，可在QSPR研究中獲得廣泛的應(yīng)用；劉先軍等［32］根據(jù)直鏈烷基芳基磺酸鹽分子結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，用距離矩陣表征分子中原子的連接性，據(jù)此建立相應(yīng)的定量結(jié)構(gòu)性能關(guān)系式，計(jì)算了直鏈烷基芳基磺酸鹽的等效烷烴碳數(shù)和生物降解性，計(jì)算結(jié)果表明具有較好的相關(guān)性；馮長君［33］采用拓?fù)渲笖?shù)法計(jì)算多酚類分子的結(jié)構(gòu)參數(shù)，運(yùn)用最佳變量子集回歸法初步建立它們4種抗氧化活性的QSAR模型，所建模型具有良好的穩(wěn)健性，分子內(nèi)＝O、＝C＜、－CH3、－COO－等基團(tuán)對多酚類化合物的抗氧化活性具有很大影響。

3 展望

隨著各種不同的拓?fù)渲笖?shù)的相繼發(fā)現(xiàn)，對于分子結(jié)構(gòu)的描述也更加準(zhǔn)確，根據(jù)不同的拓?fù)渲笖?shù)，應(yīng)用多元線性回歸，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等建立QSPR模型，對于物化性質(zhì)研究、藥物設(shè)計(jì)研究、環(huán)境污染預(yù)測等方面將起到積極作用。綜上所述，拓?fù)渲笖?shù)法在QSPR研究中具有廣泛的應(yīng)用前景。

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