朱慶堯 王 濤 李躍華 張利玲 彭 綱

惡心嘔吐是惡性腫瘤化療常見的不良反應，嚴重影響患者的生活質量，并降低了患者治療的依從性及療效［1］。5-HT3受體拮抗劑在臨床上的廣泛應用明顯減輕了腫瘤患者因化療引起的胃腸道反應，然而，對于一些強致吐化療藥物以及化療藥物引起的遲發(fā)性嘔吐，現(xiàn)行的5-HT3受體拮抗劑仍存在不足之處［2］。帕洛諾司瓊系新型的高選擇性、高親和力5-HT3受體拮抗劑，其在血漿中的半衰期長達40 h［3］。為了進一步研究帕洛諾司瓊的止吐效果及其不良反應，對經(jīng)病理學證實為惡性腫瘤的68例患者，采用隨機分組、自身對照的方法，分別觀察國產(chǎn)鹽酸帕洛諾司瓊和國產(chǎn)鹽酸托烷司瓊的臨床療效及不良反應。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

入選標準:①經(jīng)病理學檢查證實為惡性腫瘤，并準備接受含有大劑量順鉑或蒽環(huán)類(多柔比星、表柔比星或吡喃比星)或環(huán)磷酰胺方案行全身化療的患者;②卡氏評分(KPS)＞60，預計生存期大于3個月;③排除非化療引起的頑固性嘔吐;④化療前24 h內均無嘔吐且未用過止吐藥者;⑤能配合觀察消化道反應的患者。每個入選患者均應連續(xù)行2個周期的治療，不足2個周期者或前后化療方案不一致者為剔除病例。入選病例共68例，其中非小細胞肺癌19例，惡性淋巴瘤16例，乳腺癌13例，頭頸部腫瘤11例，消化道腫瘤7例，生殖細胞腫瘤1例，骨肉瘤1例。

1.2 給藥方案

68例患者隨機分為A、B兩組，每組均為34例，A、B兩組采用自身交叉對照觀察，分別觀察國產(chǎn)鹽酸帕洛諾司瓊和國產(chǎn)鹽酸托烷司瓊對預防惡心嘔吐的療效及主要不良反應。A組第1個療程應用鹽酸帕洛諾司瓊，第2個療程應用鹽酸托烷司瓊，B組給藥方法與此相反。

化療方案為常規(guī)方案，方案中必須含有大劑量順鉑或蒽環(huán)類(多柔比星、表柔比星或吡喃比星)或環(huán)磷酰胺。鹽酸帕洛諾司瓊0.25 mg，于每天化療前30 min靜脈注射，鹽酸托烷司瓊5 mg加入100 ml生理鹽水中，于化療前30 min靜脈滴注，2種5-HT3受體拮抗劑均聯(lián)合應用地塞米松5 mg。化療后每天觀察并記錄患者食欲、惡心及嘔吐情況，同時詢問患者化療后便秘、腹瀉、頭痛、頭昏和乏力等不良反應，共觀察5天。

1.3 療效評判標準

食欲減退分級:0度，進食正常;Ⅰ度，食量略減少，可進食正常食量的1/2以上;Ⅱ度，食量明顯減少，進食量不到正常食量的1/2;Ⅲ度，不能進食。惡心分級:0度，無惡心癥狀;Ⅰ度，偶有惡心，不影響進食及日常生活;Ⅱ度，惡心程度較重，影響進食及日常生活;Ⅲ度，惡心程度嚴重，難以忍受，不能進食，需要臥床休息。嘔吐分級:0度，無嘔吐;Ⅰ度，1～2次/天;Ⅱ度，3～5次/天;Ⅲ度，＞5次/天。以0度和Ⅰ度2項之和計算有效率。

1.4 統(tǒng)計學分析

有效率和不良反應發(fā)生率的差異采用χ2檢驗。所有數(shù)據(jù)應用SPSS 15.0軟件進行統(tǒng)計學分析。

2 結果

2.1 止吐藥物對患者食欲的影響

兩組中部分患者食欲呈不同程度下降，但未出現(xiàn)食欲嚴重減退者(表1)。鹽酸帕洛諾司瓊在防治化療引起的食欲減退方面略優(yōu)于鹽酸托烷司瓊，但兩者有效率比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

2.2 止吐藥物對患者惡心的影響

2種止吐藥都能不同程度控制化療引起的惡心反應(表2)，其中鹽酸帕洛諾司瓊在化療第1～5天有效控制率為77.9% ～91.2%，而鹽酸托烷司瓊在化療第1～5天有效控制率為61.8% ～89.7%，化療第3天兩者差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

表1 2種藥物對化療引起食欲減退療效的比較(例)

表2 2種藥物對患者惡心療效的比較(例)

2.3 止吐藥物對患者嘔吐的影響

由表3可見，兩者對急性嘔吐(0～24 h)的完全控制率分別為88.2%和86.8%，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，但對于遲發(fā)性嘔吐(2～5 d)，鹽酸帕洛諾司瓊的療效優(yōu)于鹽酸托烷司瓊(P＜0.05)。整個觀察期內兩藥對患者嘔吐的完全控制率比較無明顯差異(P＞0.05)。

表3 兩種藥物止吐療效比較(例，%)

2.4 不良反應

兩種藥物的不良反應均為輕度且為一過性，化療結束后自行消失。鹽酸帕洛諾司瓊組有14例(20.6%)患者出現(xiàn)不良反應，而鹽酸托烷司瓊組有15例(22.1%)患者出現(xiàn)不良反應(表4)，但兩組發(fā)生率比較無統(tǒng)計學意義(P=0.834)。

表4 2種藥物不良反應比較(例，%)

3 討論

惡心、嘔吐是腫瘤化療藥物常見的不良反應，化療藥物誘發(fā)嘔吐的主要機制是化療藥物刺激消化道黏膜內的嗜鉻細胞釋放5-HT，激活小腸內大量的5-HT3受體，使迷走傳入神經(jīng)興奮，該刺激通過化學催吐感應區(qū)(CTZ)傳導至延髓嘔吐中樞，從而引起嘔吐反射［4］。5-HT3受體拮抗劑的應用明顯提高了患者的化療耐受性和依從性，從而提高了化療療效。帕洛諾司瓊系新一代5-HT3受體阻滯劑，其在與5-HT3受體結合的同時而與5-HT1受體、5-HT2受體、多巴胺D1和D2型受體、毒蕈堿樣受體及組胺H1受體均無結合。體外研究結果顯示，帕洛諾司瓊對表達5-HT3受體的239EI細胞和NG108細胞的親和力，分別是鹽酸格拉司瓊的9.5和23.2倍［5］，藥代動力學研究表明帕洛諾司瓊的平均半衰期長達40 h［6］，由此可見帕洛諾司瓊是1種新型的、高效、高選擇性、高親和力的5-HT3受體拮抗劑。

國外臨床研究顯示，0.25 mg的帕洛諾司瓊耐受性良好，其在預防急性嘔吐和遲發(fā)性嘔吐方面優(yōu)于0.75 mg的帕洛諾司瓊、100 mg的多拉司瓊和32 mg的昂丹司瓊［7］。本實驗將目前臨床上廣泛應用于防治化療性惡心嘔吐的同類產(chǎn)品鹽酸托烷司瓊作為對照組，通過隨機分組、自身交叉對照的研究方法，觀察鹽酸帕洛諾司瓊的臨床療效。結果顯示，與對照藥相比，鹽酸帕洛諾司瓊在控制強致吐化療藥所引起的食欲減退、惡心和嘔吐方面有不同程度地優(yōu)勢，特別是在控制延遲出現(xiàn)的消化道反應方面。鹽酸帕洛諾司瓊對急性嘔吐的完全控制率為 88.2%，與鹽酸托烷司瓊(86.8%)相比差異無顯著性，但其對化療所致的遲發(fā)性嘔吐的完全控制率為82.4%，明顯高于對照組(66.2%)。兩藥不良反應發(fā)生率差異無顯著性，鹽酸帕洛諾司瓊主要的不良反應為便秘、頭痛和頭昏。

綜上所述，鹽酸帕洛諾司瓊能有效地預防強致吐化療藥物所引起的消化道反應，特別是在遲發(fā)性消化道反應方面更有優(yōu)勢，延長作用時間的同時不增加副反應，提高了患者化療的依從性，是1種值得臨床推廣的5-HT3受體拮抗劑。

［1］ Grunberg SM，Deuson RR，Mavros P，et al.Incidence of chemotherapy-induced nausea and emesis after modern antiemetics〔J〕.Cancer，2004，100(10):2261.

［2］ Bloechl-Daum B，Deuson RR，Mavros P，et al.Delayed nausea and vomiting continue to reduce patients＇quality of life after highly and moderately emetogenic chemotherapy despite antiemetic treatment〔J〕.J Clin Oncol，2006，24(27):4472.

［3］ Kris MG，Hesketh PJ，Somefield MR，et al.American Society of Clinical Oncology guideline for antiemetics in oncology:up date 2006〔J〕.JClin Oncol，2006，24(18):2932.

［4］ 穆焱成，孫好禎，金承楠.化療引起惡心嘔吐的藥物治療〔J〕.實用癌癥雜志，1996，11(4):286.

［5］ Aapro MS.Palonosetron as an anti-emetic and anti-nausea agent in oncology〔J〕.Ther Clin Risk Manag，2007，3(6):1009.

［6］ Stoltz R，Parisi S，Shah A，et al.Pharmacokinetics，metabolism and excretion of intravenous〔14C〕-palonosetron in healthy human volunteers〔J〕.Biopharm Drug Dispos，2004，25(8):329.

［7］ Eisenberg P，F(xiàn)igueroa-Vadillo J，Zamora R，et al.Improved prevention of moderately emetogenic chemotherapy-induced nausea and vomiting with palonosetron，a pharmacologically novel 5-HT3receptor antagonist:results of a phaseⅢ，single-dose trial versus dolasetron〔J〕.Cancer，2003，98(11):2473.