劉 偉綜述 余英豪審校

當今，腺癌已成為最常見的肺癌類型，而且也是非吸煙人群中最常見的肺癌類型［1～4］。近期國際肺癌研究學會(IASLC)聯(lián)合美國胸科學會(ATS)和歐洲呼吸病學會(ERS)，基于病理相關(guān)的影像學和臨床行為的觀察，以及腫瘤科醫(yī)師應用和研究腫瘤治療新方案(包括分子靶向治療)的需要，綜合臨床、影像學、分子生物學、外科學以及病理學特點，提出了國際多學科的肺腺癌新分類(表1)［5］，這一分類被稱為2011年IASLC/ATS/ERS多學科肺腺癌分類。為了使這一新分類在國內(nèi)學術(shù)界盡快得到共識，本文結(jié)合肺腺癌近期的研究進展進行解讀。

表1 2011年IASLC/ATS/ERS多學科肺腺癌分類

1 浸潤前病變

1.1 不典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia，AAH)

AAH的診斷與2004年WHO肺腫瘤分類中的標準相同，定義為1種浸潤前病變:“AAH系指肺泡上皮細胞局限性輕到中度不典型增生，有時累及呼吸性細支氣管，導致周圍型肺泡發(fā)生局灶性病變，直徑通常＜5 mm，一般缺乏間質(zhì)性炎癥和纖維化”。該定義后半部分非常重要，著重強調(diào)了AAH與肺泡上皮反應性增生的鑒別點之一，即炎癥細胞的數(shù)量和間質(zhì)纖維化的程度。

AAH病變主要出現(xiàn)于中央肺泡區(qū)，沿肺泡壁或圍繞呼吸性細支氣管形成了病變生長的構(gòu)架。AAH病變的組織學表現(xiàn)為肺泡壁襯覆間斷的單層扁平、立方或低柱狀細胞，有些細胞呈圓形、卵圓形或突起于肺泡腔面，即所謂的"釘突樣"細胞。AAH細胞具有明顯的異質(zhì)性和細胞間隔，襯覆細胞體積大，可以獨特的“間斷性”襯覆方式突入肺泡腔。胞質(zhì)通常沒有特征性，偶爾可見小空泡。免疫組化及超微結(jié)構(gòu)顯示AAH細胞具有向肺泡上皮細胞和Clara細胞分化的特征。

有些學者建議將AAH分為低級別和高級別，但未受到WHO采納，主要是尚未形成共識的、嚴格的標準來加以區(qū)別低級別和高級別病變。

1.2 原位腺癌

原位腺癌(adenocarcinoma－in－situ，AIS)是在建議廢除細支氣管肺泡癌(bronchioloalveolar，BACs)的基礎(chǔ)上提出的，其病理分型與BAC相同。因此，仍應把AIS作為2004年WHO分類中的BAC進行解讀，只是定義上更加嚴格。BAC 1960年由Averill Liebow首次報道，認為BAC起源于周圍肺上皮細胞，腫瘤細胞類似Clara細胞，杯狀細胞或Ⅱ型肺泡上皮細胞。特征性組織學特點為腫瘤細胞沿完整的肺泡間隔表面生長，即所謂“釘突樣”生長。BAC組織學上分非黏液型，黏液型以及黏液/非黏液混合型。而新分類將組織學上腫瘤細胞以釘突樣方式沿肺泡間隔生長，取代了原有的肺泡上皮，且沒有間質(zhì)、胸膜及淋巴脈管浸潤的BAC定義為AIS［6～16］。AIS通常為單發(fā)、局限性病灶，直徑通?！? cm，肺泡間隔可能會因纖維增生而增寬，但是沒有腫瘤細胞浸潤。幾乎所有的AIS均為非黏液型，黏液型極為罕見。

為了學術(shù)界對AIS與BAC在概念上達成共識，在目前的情況下，作者建議臨床及病理方面采用細支氣管肺泡癌/原位腺癌進行必要的過渡。根據(jù)目前BAC/AIS的定義嚴格劃分，只有2%～6%的非小細胞肺癌(NSCLC)是單純性BACs，40% ～50%的混合性NSCLC具有BAC成分，然而只有其中7% ～16%的腫瘤以BAC成分為主［17，18］。小而孤立的周圍型BAC患者手術(shù)切除后5年生存率為100%，這與它們屬于原位癌有關(guān)［9］。按照現(xiàn)在AIS的診斷標準，BAC/AIS中必須沒有浸潤，因此單純性BAC/AIS的最終診斷不能依據(jù)支氣管活檢小標本、細針穿刺活檢或細胞學標本來確診，這是因為樣本取材受限，無法代表腫瘤的整體情況，不能除外其他部分腫瘤浸潤［6～16］。

分型上，非黏液型BAC/AIS至少占60% ～75%，而幾乎100%單純性BAC/AIS為非黏液型［6～16］。非黏液型 BAC為周圍型，多為單發(fā)，少數(shù)可為多發(fā)，大小從數(shù)毫米至2 cm不等，如果1個腫瘤直徑＞2 cm，沒有浸潤是極其少見的。腫瘤細胞相對一致，有一致性的輕－中度細胞異型，這種一致異型性有助于BAC與伴有不典型的良性肺泡上皮增生的鑒別診斷，尤其要與AAH鑒別。反應性不典型肺泡上皮增生中可見正常肺泡和不同程度的不典型增生的肺泡細胞相互混合，而且細胞的異型性也不一致。而AAH具有較大的細胞異質(zhì)性，但異型程度較BAC小。

以往被分類為黏液型BAC的病例，其中大多有浸潤性成分，因此，現(xiàn)在將此類腫瘤稱為伴釘突樣生長方式為主型的黏液性腺癌。孤立性黏液性BAC極少見，這也是廢除BAC的重要原因之一。在兒童和青少年中，黏液性BAC可能來源于先天性囊性腺瘤樣畸形的黏液細胞，也可能來自病灶中非典型增生的杯狀細胞［19，20］。在成人中，與非黏液性BAC不同，黏液性BAC可能來源于化生的支氣管杯狀細胞，而不是Clara細胞或Ⅱ型肺泡上皮細胞。此外，黏液性BAC通常有K－ras基因突變，而沒有EGFR突變。有學者認為黏液性BAC可能來源于伴有K－ras基因突變的 AAH［12，21］。

2 微浸潤性腺癌

目前，將微浸潤性腺癌(minimally invasive adenocarcinoma，MIA)定義為［22］:孤立性離散性(discrete)腺癌，通常直徑≤3 cm，以“釘突樣”生長方式為主，且任何浸潤灶范圍均≤5 mm。浸潤灶除釘突樣型，還可以是其他組織亞型(腺泡狀，乳頭狀，微乳頭狀和(或)實性腺癌)或纖維母細胞增生性(促纖維細胞增生性)間質(zhì)伴腫瘤細胞浸潤。如果有淋巴管脈管侵犯，胸膜侵犯，腫瘤壞死或轉(zhuǎn)移，則不能診斷為MIA。與AIS相似，大多數(shù)MIAs亦為非黏液型，極少數(shù)為黏液型。如果浸潤灶多于一處，那么最大浸潤灶的大小決定了腫瘤是否為微浸潤，而不是所有浸潤灶大小相加。再者，為了確定腫瘤的浸潤程度，整個腫瘤都必須全部取材。如果腫瘤能夠完整切除，MIA患者的5年生存率幾乎達100%。MIA被認為是AIS發(fā)展為浸潤性腺癌的特定路徑。

3 浸潤性腺癌及浸潤性腺癌變異(亞)型

2004年WHO肺腫瘤分類中將肺浸潤性腺癌分為腺泡樣腺癌，乳頭狀腺癌，細支氣管肺泡癌，實性黏液細胞腺癌，混合性腺癌亞型［6］。由于絕大多數(shù)肺腺癌為混合亞型，現(xiàn)在認為不應將混合亞型作為一獨立的組織學分類，而應該根據(jù)主要組織學亞型進行分類［14，15，23，24］。由此，新分類提出對混合性腺癌進行細化分類，引入了“5%遞增”的半定量概念，即使用5%遞增的半定量方法記錄腫瘤中存在的每一種組織學類型，篩選出其中的主要類型(如腺泡狀為主型)，并一一列舉出各種＞5%的次要類型。新分類所推薦的浸潤性腺癌組織學亞型包括釘突樣為主型(lepidic predominant adenocarcinoma)，腺泡狀為主型，乳頭狀為主型，微乳頭狀為主型，實性為主型伴黏液產(chǎn)生。微乳頭狀腺癌是肺腺癌的特殊亞型，具有簡單的乳頭結(jié)構(gòu)但沒有血管纖維軸心。需要強調(diào)的是，應把微乳頭狀腺癌作為重要的組織學亞型加以對待，與實體為主型腺癌一樣，進展迅速，預后不佳。研究顯示，釘突樣為主型腺癌預后相對較好，而且50%左右的混合性腺癌中含有非黏液型BAC成分，BAC所占成分越多，患者預后越好。

浸潤性腺癌還有一些少見的亞型，現(xiàn)歸為浸潤性腺癌變異(亞)型(variants)，包括胎兒型腺癌，黏液腺癌(以前稱為黏液型BAC)，膠樣腺癌及腸型腺癌。胎兒型腺癌由富含糖原的柱狀細胞排列成管狀結(jié)構(gòu)，形態(tài)和胎兒肺相似，可以是高分化(酷似肺母細胞瘤)或高級別的癌。膠樣腺癌由富含黏蛋白的柱狀上皮呈線樣排列，個別瘤細胞可以漂浮在黏液湖中。印戒細胞腺癌和透明細胞腺癌目前沒有證實其與臨床有明顯的相關(guān)性，現(xiàn)在認為只是發(fā)生在其他幾種腺癌亞型中腫瘤細胞形態(tài)的變異，推薦不再作為獨立的亞型或變異亞型［22］。腸型腺癌由柱狀細胞(伴或不伴有頂端黏液分泌)組成的篩狀結(jié)構(gòu)伴“污濁性壞死”，組織形態(tài)與直腸腺癌十分相似，免疫組化特點亦與直腸癌相似。

4 肺腺癌的分子標志

分子靶向治療的出現(xiàn)，以及其在腫瘤中顯示出的特殊效果，使得肺病理學家和腫瘤學家對于肺腫瘤的病理分型越來越感興趣，這無疑將目前比較混亂的診斷術(shù)語和病理學科推向風口浪尖。1個新的解決方案是急需的，即新分類的提出背景。很多研究認為肺腺癌的亞型分類是由基因的表達來定義的［23，24］，這些數(shù)據(jù)與選擇腺癌亞類應用特殊分子靶向治療的思路是相適應的。最近關(guān)于吉非替尼或厄洛替尼的臨床前瞻性試驗顯示了存在EGFR突變的患者治療有效率為65%～90%。多數(shù)研究表明，存在EGFR突變患者服用厄洛替尼后可獲得較長的無癥狀進展生存期，并可能延長總生存期。因此，依托病理科本身或商業(yè)公司開展基因測序，F(xiàn)ISH/CISH以及PCR為平臺的分子學檢測，是臨床的重要需求，也是病理科的重要任務之一。

將低分化腺癌與鱗狀細胞癌區(qū)別開來，對于患者選擇化療藥物治療具有重要意義。大多數(shù)肺腺癌細胞角蛋白呈陽性表達，包括 AE1/AE3，CK7及 CAM 5.2，但 CK5/6和 CK20通常陰性［25，26］。甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子－1(TTF－1)是肺腺癌最好的廣泛表達的標記物，在75% ～85%肺腺癌中陽性表達，定位于胞核。Napsin A是最新的另一肺腺癌標記物，并逐漸得到推廣應用。PAS淀粉酶聯(lián)合阿辛藍黏液染色亦有助于肺腺癌的診斷。肺鱗癌的最好的標記物為P63和CK5/6。在穿刺活檢時，若形態(tài)學難以確定肺癌類型，而腫瘤中TTF－1和(或)黏液染色陽性，且P63和CK5/6陰性，則應診斷為“NSCLC，傾向腺癌”;同樣，如果P63和(或)CK5/6陽性，腺癌標記陰性，則應診斷為“NSCLC，傾向鱗癌”［27］。

總之，在過去數(shù)年中，肺癌相關(guān)的概念及其理論發(fā)生了許多重大變化，其中最有影響的包括分子靶向治療及其病理醫(yī)生在肺癌病理分型診斷中的作用，肺癌細胞類型和亞型分類(尤其是腺癌)的修訂建議，影像學多模態(tài)診療技術(shù)，肺癌分期的修訂，肺癌的分子成像診斷，以及對肺癌癌前病變和浸潤前病變的最新認識。鑒于此，臨床醫(yī)生對病理醫(yī)生的期望值越來越高，與數(shù)年前已大不相同，病理醫(yī)師自覺融入并扮演好腫瘤患者的“治療組成員”的角色勢在必行。

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