谷偉軍，潘長玉

（解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科,北京 100853）

維生素D缺乏在美國及全球都較為常見，大約占總?cè)丝跀?shù)的30%～50%。據(jù)美國醫(yī)學(xué)研究所（The Institute of Medicine，IOM）報(bào)告，全美大約有1/4人群維生素D缺乏，8%高危，只有1%維生素D含量過高，存在潛在危險(xiǎn)。維生素D 是機(jī)體內(nèi)維持鈣磷平衡的重要有機(jī)物質(zhì)。維生素D缺乏最常表現(xiàn)為骨骼肌肉系統(tǒng)的受累，兒童表現(xiàn)為佝僂病，成人表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松、骨軟化。維生素D 受體（vitamin D receptor，VDR）廣泛表達(dá)于人體的各種細(xì)胞，如成骨細(xì)胞、免疫細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、胰島β細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、骨骼、心肌細(xì)胞等，約3% 的人類基因直接或間接地受維生素D 內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)[1]。維生素D不僅可調(diào)節(jié)血鈣水平，還與心血管疾病、糖尿病、腫瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病等密切相關(guān)[2]。越來越多的證據(jù)表明維生素D缺乏可以增加各種心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[3]。本文將從維生素D與心血管疾病、代謝危險(xiǎn)因素、心血管事件的關(guān)系，以及補(bǔ)充維生素D降低心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展等方面做一文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 維生素D來源與生理作用

維生素 D主要有兩種形式：D2（鈣化醇）和D3（膽鈣化醇）。維生素 D2主要分布在植物中，是麥角固醇在紫外線B（290～315 nm）作用下的產(chǎn)物。在機(jī)體內(nèi)，膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)?-脫氫膽固醇儲存于皮下，在紫外線的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榫S生素D3。維生素D3可以來源于飲食，也可以由皮膚的7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線照射轉(zhuǎn)化而來。經(jīng)皮膚轉(zhuǎn)化及腸道吸收的維生素D3進(jìn)入血液后，與特異載體蛋白-維生素D結(jié)合蛋白結(jié)合后被運(yùn)輸至肝，在25-羥化酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)?5-（OH）D3。最后經(jīng)腎小管上皮細(xì)胞線粒體內(nèi)的1α-羥化酶作用，轉(zhuǎn)變成維生素D 的生物活性形式 1,25-（OH）2D3。VDR遍布于心、腦、肝臟、腎臟、骨、泌尿生殖器、甲狀旁腺、以及各種免疫細(xì)胞中。維生素D缺乏直接或間接調(diào)節(jié)多種基因，包括腎臟腎素，胰腺β細(xì)胞胰島素，血管平滑肌和心肌細(xì)胞的生長增殖的基因，同時(shí)還具有淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的一些功能，其中很多均參與了心血管疾病的發(fā)生發(fā)展[4]。

2 維生素D缺乏

25-（OH）D3由維生素D3在25-羥化酶的作用下轉(zhuǎn)化而來，目前普遍認(rèn)同以25-（OH）D3濃度作為反映機(jī)體維生素D水平的指標(biāo)。所以本文提及的體內(nèi)維生素D水平基本上指25-（OH） D3。理想的維生素D水平目前并沒有嚴(yán)格的界定，但當(dāng)維生素D低于75 nmol/L（30μg/L）時(shí)，摔倒、骨折甚至結(jié)腸癌的發(fā)病率有所增加。美國根據(jù)一組維生素D調(diào)查結(jié)果提出有關(guān)維生素D狀態(tài)的定義（表1，表2）[5]。我國浙江省杭州市對6000例1個(gè)月～16歲兒童維生素D水平調(diào)查結(jié)果顯示，0～1歲人群血清25-（OH）D3平均水平最高（99 nmol/L），12～16歲兒童平均水平最低（52 nmol/L），25-（OH）D3＜75 nmol/L 和＞50 nmol/L在嬰兒組所占比例最低，分別為 33.6%和5.4%，而在青少年組升到最高，分別為 89.6%和 46.4%[6]。北京、上海地區(qū) 3289名 50～70歲老年人調(diào)查發(fā)現(xiàn)，血清平均25-（OH）D3水平為40.4 nmol/L，維生素D缺乏（＜50 nmol/L）和不足（50 nmol/L＜25-（OH）D3＜75 nmol/L）比例分別為69.2%和24.4%[7]。

3 維生素D與心血管疾病危險(xiǎn)因素相關(guān)研究

越來越多的證據(jù)顯示，維生素D與各心血管疾病的多種危險(xiǎn)因素相關(guān)，尤其代謝綜合征、高血壓和2型糖尿病[8]。

3.1 高血壓

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin angiotensin-aldosterone system，RAAS）在心血管疾病發(fā)生中發(fā)揮重要作用。高血壓動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，維生素D信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)受損可導(dǎo)致RAAS系統(tǒng)激活，引起高血壓和心肌肥厚。注射維生素D3不僅降壓，還可逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗。在人類，1,25-（OH）2D3 可以抑制RAAS系統(tǒng)，降低血壓。在NHANESⅢ研究中，維生素D水平位于平均四分位數(shù)75%以上的人群的收縮壓比平均四分位數(shù) 25%以下的人群低3mmHg[8]。研究顯示，一周進(jìn)行3次日光照射，連續(xù)3個(gè)月，維生素D水平可以升高近200%，收縮壓、舒張壓同時(shí)下降6 mmHg（1mmHg＝0.133kPa）。維生素D還可調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞依賴性舒張功能。一小型研究發(fā)現(xiàn)，維生素D水平低下的2型糖尿病患者給予單次100 000 IU維生素D治療后，收縮壓下降14 mmHg且內(nèi)皮細(xì)胞功能有所改善[9]。一項(xiàng)有關(guān)3個(gè)隊(duì)列研究的meta分析顯示，低水平維生素D可使高血壓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加80%。然而亦有meta分析顯示，維生素 D補(bǔ)充治療僅使收縮壓下降 2mmHg，且差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而對舒張壓沒有降低作用[10]。

表1 維生素D狀態(tài)定義Table 1 Definitions of vitamin D status

表2 醫(yī)學(xué)機(jī)構(gòu)維生素D狀態(tài)定義Table 2 Vitamin D status definitions from Institute of Medicine

3.2 2型糖尿病

目前研究發(fā)現(xiàn)維生素D在糖尿病發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[11]。維生素D通過激活VDR或通過影響鈣離子穩(wěn)態(tài)平衡而直接或間接損傷胰島β細(xì)胞功能，導(dǎo)致胰島素抵抗，影響胰島素的分泌。一項(xiàng)含753例婦女絕經(jīng)后的研究結(jié)果表明，空腹血糖隨血1,25-（OH）2D3水平的下降而升高。另一項(xiàng)研究報(bào)道，每天攝入大于800IU維生素D與＜400 IU維生素D相比，2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)降低1/3。在一個(gè)為期6個(gè)月的研究中，81例患有胰島素抵抗的南亞婦女，每天攝入維生素D 1000 IU后，空腹胰島素水平下降，胰島素敏感性增加[12]。也有研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充維生素D可以抑制非糖尿病人群血糖增高和胰島素抵抗增高，通過對骨骼肌和脂肪組織中胰島素介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的影響，調(diào)節(jié)外周胰島素敏感性[13]。芬蘭的一項(xiàng)針對7500名40～75歲的門診非糖尿病患者進(jìn)行的為期22年的隨訪調(diào)查顯示，男性受試者中循環(huán)25-（OH）D3濃度較高的四分之一人群與較低的四分之一人群相比，2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)減少了 82%[14]。

3.3 血脂紊亂

目前多項(xiàng)研究表明，維生素D水平與血脂水平密切相關(guān)，但對于與何種血脂成分相關(guān)的研究結(jié)果尚不一致。Sara等[15]對絕經(jīng)后婦女調(diào)查發(fā)現(xiàn)，維生素 D水平與甘油三酯和甘油三酯/高密度脂蛋白膽固醇比顯著負(fù)相關(guān)。Lu等[7]對我國中老年患者進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，維生素D水平與甘油三酯呈負(fù)相關(guān)，與高密度脂蛋白膽固醇呈正相關(guān)。Chiu 等[16]發(fā)現(xiàn)維生素D水平僅與總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇呈負(fù)相關(guān)，而與甘油三酯和高密度脂蛋白膽固醇不相關(guān)。

3.4 甲狀旁腺功能亢進(jìn)

慢性維生素D缺乏可導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，而其可對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生嚴(yán)重不良影響。維生素D缺乏導(dǎo)致腸道鈣吸收下降超過50%，從而觸發(fā)甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）的釋放。PTH可以促進(jìn)骨鈣動(dòng)員，增加腎小管鈣的重吸收，增加腎臟1,25-（OH）2D3的合成。研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)25-（OH）D3＜30μg/L時(shí)，PTH水平開始升高；25-（OH）D3＜15μg/L時(shí)，PTH水平顯著升高。原發(fā)、繼發(fā)的甲狀旁腺功能亢進(jìn)均可增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。升高的PTH可以導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡、纖維化、血管平滑肌細(xì)胞增生、左室肥厚，增加動(dòng)脈壓和心肌收縮力。維生素D缺乏及PTH升高還可使瓣膜易發(fā)生鈣化、狹窄。研究發(fā)現(xiàn)慢性腎功能衰竭、老年患者PTH均會升高。一項(xiàng)研究顯示PTH＞250 ng/L終末期腎病的患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)為 PTH＜250 ng/L患者的2倍。PTH水平升高的老年患者死亡率增加近2倍[17]。

3.5 炎癥

大量研究顯示炎性過程不僅促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，而且對動(dòng)脈粥樣硬化急性血栓形成并發(fā)癥的發(fā)生起了重要作用。在動(dòng)脈粥樣硬化的啟動(dòng)部位，白細(xì)胞一旦附著于內(nèi)皮細(xì)胞，穿入內(nèi)膜，炎性細(xì)胞即參與并延續(xù)局部的炎性反應(yīng)。T 細(xì)胞會釋放一些炎性細(xì)胞因子（如γ干擾素和淋巴細(xì)胞毒素），并可以刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖、粥樣斑塊形成、C反應(yīng)蛋白（C reaction protein，CRP）產(chǎn)生和釋放。有研究顯示25-（OH）D3水平下降、PTH水平升高的患者 CRP、白細(xì)胞介素-10水平升高，炎癥風(fēng)險(xiǎn)增加[18]。而給 1,25-（OH）2D3補(bǔ)充治療后，炎癥因子CRP等下降。隨著研究的深入，許多學(xué)者發(fā)現(xiàn)維生素D可以促進(jìn)細(xì)胞因子生成，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞活性。維生素 D還可以與免疫細(xì)胞的 VDR結(jié)合，下調(diào)巨噬細(xì)胞的活性，從而減少動(dòng)脈鈣化和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。新近研究表明，維生素D3 能調(diào)節(jié)組織基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）表達(dá)，而此酶是炎癥反應(yīng)中激活的巨噬細(xì)胞分泌的，它在血管壁重塑和心肌重塑以及粥樣斑塊破裂中起重要作用[19]。

4 維生素D與心血管疾病和死亡率

維生素D可通過多種機(jī)制引起動(dòng)脈粥樣硬化及心血管疾病。近來大量研究發(fā)現(xiàn)，維生素D水平低下的患者心血管疾病發(fā)病率高。研究者對1739例美國Framingham受檢人群的后代進(jìn)行研究，經(jīng)多變量分析調(diào)整后，1,25-（OH）2D3的水平不足或缺乏者與正常者相比，罹患心血管疾?。ㄈ缧募」Ｋ?、冠狀動(dòng)脈功能不全、心力衰竭）的概率高 53%～80%[20]。NHANES Ⅲ研究對13 331名成人平均隨訪觀察8.7年，發(fā)現(xiàn)死亡率與維生素D水平負(fù)相關(guān)，維生素 D＜17.8μg/L的人群死亡率增加 26%。NHANES Ⅲ研究還發(fā)現(xiàn)維生素 D與死亡風(fēng)險(xiǎn)存在U型相關(guān)，當(dāng)維生素D＞50g/ml時(shí)，死亡率輕度升高[21]。對 3258行冠狀動(dòng)脈造影的患者進(jìn)行隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)低水平的25-（OH）D3和1,25-（OH）2D3與全因死亡率和心血管死亡率獨(dú)立相關(guān)[22]。Anderson等對41 504名患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏（＜30μg/L）的患病率為63.6%，且維生素D缺乏與2型糖尿病、高血壓、脂代謝異常高度相關(guān)。此外，維生素D缺乏還與冠心病、心肌梗死、心力衰竭、卒中及全因死亡均高度相關(guān)（P＜0.0001)[23]。一項(xiàng)為期10年的隨訪研究中，共觀察18 225名男性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)即使在控制了冠心病的其他危險(xiǎn)因素后，維生素D缺乏仍顯著增加心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)[24]。最近發(fā)布的一項(xiàng)多中心研究，對急性冠脈綜合征的患者進(jìn)行評估發(fā)現(xiàn) 96%的患者 25-（OH）D3水平小于30μg/L[25]。我國目前尚缺乏維生素D與心血管疾病和死亡率間關(guān)系的大規(guī)模調(diào)查研究。國內(nèi)林苗等[26]亦發(fā)現(xiàn)25-（OH）D3水平在冠心病組、糖尿病組低于相應(yīng)對照組，推測維生素D水平與冠心病、糖尿病的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，維生素D缺乏可能通過影響血糖等因素而成為冠心病的潛在危險(xiǎn)因子。

5 維生素D補(bǔ)充治療

盡管目前有大量研究顯示低維生素D會增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，然而有關(guān)維生素D補(bǔ)充治療對于心血管病風(fēng)險(xiǎn)及心血管事件影響方面的數(shù)據(jù)卻非常少。Autier等[27]對18個(gè)獨(dú)立隨機(jī)對照研究進(jìn)行了分析，研究對象超過57 000人，平均隨訪5.7年，死亡病例超過4700例。盡管這些研究存在差異，用藥劑量也不相同（300IU～2000IU/d），但維生素D補(bǔ)充治療仍使全因死亡率下降70%。另一項(xiàng)meta分析顯示，中大劑量（大約1000 IU/d）維生素D補(bǔ)充治療可使心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)降低10%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[28]。

人體所需的維生素D95%來源于皮下合成，剩余的通過飲食攝入。2010年11月，美國IOM發(fā)表聲明推薦維生素D和鈣的攝入劑量。北美人因接受日光照射少，建議每日維生素D平均需要量為400 IU，71歲以上老年人每日需要800 IU。研究顯示，美國成人每日平均消耗大約230 IU維生素D。IOM目前僅承認(rèn)維生素D在骨骼健康中的作用，而認(rèn)為維生素D對其他健康狀況，包括對心血管疾病的預(yù)防和治療方面的證據(jù)仍不足。該領(lǐng)域的專家認(rèn)為每日攝入800～2000 IU維生素D才能滿足大多數(shù)人體的需要，然而這個(gè)劑量不通過外界補(bǔ)充是很難達(dá)到的。美國FDA推薦每日補(bǔ)充維生素D 2000 IU是安全的[1]。而另一篇綜述認(rèn)為每日安全上限可能為10 000 IU，高于該劑量可能會增加腎結(jié)石發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，尤其是嚴(yán)重終末期腎病或吸收性高尿鈣患者?？紤]到較高水平維生素D可能存在的潛在毒性，近期IOM又發(fā)布了新的推薦劑量，對于一般人群上限為每日4000 IU。日光照射是最好的維生素D來源，另一個(gè)主要來源為口服補(bǔ)充，D2或D3每兩周50 000IU。食物來源中，魚油D3含量最高，100～1000IU/3.5盎司。一般來說，口服補(bǔ)充D2或D3可以有效地升高維生素D水平。D3比 D2能更持久的維持 25-（OH）D3水平，因此，D3被認(rèn)為是更有效的補(bǔ)充制劑。對于維生素D缺乏的患者，維生素D2或D3的起始劑量為50 000IU每周1～2次，持續(xù)2～3個(gè)月。維持期治療繼續(xù)常規(guī)日照或每天口服800～2000 IU維生素D3或每2周口服50 000IU D2或D3[29]。

6 結(jié) 論

越來越多的證據(jù)顯示，維生素D缺乏發(fā)病率高，與心血管疾病多種危險(xiǎn)因素如高血壓、糖尿病、代謝綜合征、炎癥等相關(guān)。維生素D缺乏可增加心血管事件、心血管及全因死亡率。維生素D缺乏通過日照或補(bǔ)充治療較易糾正。然而維生素D治療是否確實(shí)可以預(yù)防心血管事件還需大量隨機(jī)對照試驗(yàn)來證實(shí)。

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