王兆星,馬 清,陳海平

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院醫(yī)療保健中心老年腎病科,北京 100050）

隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)的發(fā)展,放射診斷技術(shù)、介入治療技術(shù)的廣泛應(yīng)用,血管內(nèi)造影劑的使用頻率和劑量不斷增加,導(dǎo)致造影劑腎?。╟ontrast-induced nephropathy,CIN）的患病率不斷上升。CIN是血管內(nèi)使用造影劑后較為嚴(yán)重的并發(fā)癥,導(dǎo)致患者的住院時(shí)間延長(zhǎng),增加患者的治療費(fèi)用,且死亡率高,近1/3需行血液透析治療的患者在治療期間死亡[1,2]。老年患者常合并高齡、慢性腎病、糖尿病、高血壓等多種CIN危險(xiǎn)因素[3],是CIN的高危人群。但傳統(tǒng)CIN的診斷指標(biāo)血清肌酐（serum creatinine,SCr）對(duì)老年患者急性腎損傷不敏感,易受多種因素影響。本研究旨在將老年患者造影前后SCr及血清胱抑素C（cystatin C,CysC）的變化進(jìn)行對(duì)比分析,探討更適用于老年造影劑腎損害的診斷指標(biāo)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2010年5月至2011年2月于北京友誼醫(yī)院醫(yī)保中心及心內(nèi)科接受胸腹部增強(qiáng) CT造影、冠脈造影等各種血管造影檢查的年齡≥60歲患者 41例。排除入組前已存在急性腎損傷,急性心肌梗死,急慢性感染,慢性心力衰竭,進(jìn)行規(guī)律血液透析,造影劑過敏,最近 1周曾行造影劑檢查以及順應(yīng)性差的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 資料獲取 入選患者術(shù)前檢測(cè)SCr,術(shù)后2 h，24 h，48 h及72 h復(fù)查。入選患者均留取術(shù)前及術(shù)后2 h，24 h，48 h及72 h的血清及尿液樣本,以3000轉(zhuǎn)/min離心20 min后取上清液,放置在－80℃冰箱備用。采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測(cè)患者血清CysC、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)性載脂蛋白（neutrophil gelatinase-associated lpipocalin,NGAL）及尿液NGAL和腎損傷分子-1（kidney injury molecule-1,KIM-1）的含量。檢測(cè)試劑盒為美國(guó)RB公司產(chǎn)品。所應(yīng)用造影劑碘普羅胺,商品名優(yōu)維顯,為非離子型低滲性造影劑,由拜耳醫(yī)藥公司生產(chǎn)。

1.2.2 傳統(tǒng)CIN診斷標(biāo)準(zhǔn) 為Margulies等1992年提出并一直被廣泛應(yīng)用,定義 CIN為排除了其他腎臟損害因素,在靜脈注射造影劑后48～72h內(nèi)發(fā)生的急性腎功能減退,以SCr較造影前基礎(chǔ)值升高25%、或SCr升高44.2 μmol/L為標(biāo)準(zhǔn)。2005年歐洲泌尿生殖放射協(xié)會(huì)也將該診斷標(biāo)準(zhǔn)列入了對(duì)比劑指南。

1.2.3 急性腎損傷（acute kidney injury,AKI）診斷標(biāo)準(zhǔn) 急性腎損傷網(wǎng)絡(luò)（acute kidney injury network,AKIN）制定的AKI定義: 48 h內(nèi)SCr上升≥26.5μmol或較原先水平增高50%; 和（或）尿量減少至＜0.5 ml/(kg·h),持續(xù)＞6h。

近來有學(xué)者將CysC升高≥25%作為新的CIN診斷標(biāo)準(zhǔn)[4,5],本實(shí)驗(yàn)沿用該標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步評(píng)價(jià)其適用性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所得數(shù)據(jù)使用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示; 組間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本均數(shù)t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基本情況

入選患者年齡60～84歲,其中28例患高血壓病,12例患糖尿病,30例患冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病。全部入選患者的具體臨床數(shù)據(jù)見表1。入選患者中6例合并除高齡以外的3種CIN危險(xiǎn)因素,21例合并除高齡以外的2種CIN危險(xiǎn)因素。

表1 一般臨床資料Table 1 General clinical data (n=41)

2.2 CIN患病率

依照傳統(tǒng)CIN的診斷標(biāo)準(zhǔn),41例患者僅1例發(fā)生CIN,患病率為2.44%。該CIN患者76歲,合并有高血壓病、糖尿病以及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病等高危因素,造影后48 h及72 h血清肌酐水平較造影前基礎(chǔ)值上升大于25%,符合傳統(tǒng)CIN診斷標(biāo)準(zhǔn)。依照AKIN診斷標(biāo)準(zhǔn),入選患者中3人發(fā)生AKI,患病率為7.32%。造影后CysC升高≥25%的入選患者有27例,所占比例為65.9%。

2.3 SCr水平改變

入選患者的SCr水平在造影后2 h，24 h，48 h，72 h與造影前 SCr基礎(chǔ)值相比均無顯著變化,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05; 表2）。

2.4 CysC水平改變

造影后2h CysC與造影前CysC水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.053）,造影后 24h及 48h CysC與造影前 CysC水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。而造影后 72h患者 CysC基本恢復(fù)至造影前水平,與造影前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.272; 表 2）。

表2 SCr及CysC在造影術(shù)前術(shù)后的數(shù)值變化Table 2 Levels of SCr and CysC before and after angiography (n=41, x±s )

2.5 造影后CysC與SCr升高的患者所占比例

CysC與SCr相比,CysC升高大于15%的患者有36例（87.8%）,是造影后 SCr升高大于 15%的患者所占比例的4.5倍。造影后CysC升高大于25%的患者有27例（65.9%）,是造影后SCr升高大于25%的患者所占比例的27.5倍（圖1）。

圖1 造影后血胱抑素C與血肌酐升高不同程度的患者所占比例Figure 1 Proportion of patients with different increased extent of CysC and SCr

2.6 血清NGAL、尿NGAL及尿KIM-1在造影前后的變化

將入選患者按CysC升高≥25%和CysC升高＜25%分為兩組,CysC升高≥25%組中的血清NGAL、尿 NGAL及尿 KIM-1造影后的上升幅度均高于CysC升高＜25%組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

表3 血清NGAL、尿NGAL及尿KIM-1在造影前后的變化Table 3 Levels of serum NGAL,urine NGAL and KIM-1 before and after angiography

3 討 論

根據(jù)Margulies等1992年提出的傳統(tǒng)CIN診斷標(biāo)準(zhǔn),CIN在普通人群的患病率大約為 0.6%～6%,合并有高齡、糖尿病、慢性腎病等相關(guān)危險(xiǎn)因素的患者CIN患病率可升至20%以上,而在多個(gè)危險(xiǎn)因素并存的人群中,CIN的患病率甚至可達(dá)到 40%～90%[6,7]。但目前國(guó)內(nèi)外尚未有專門針對(duì)老年人CIN的大樣本研究報(bào)道,其患病率無從參照。本實(shí)驗(yàn)以傳統(tǒng)CIN診斷標(biāo)準(zhǔn)僅可診斷1名患者發(fā)生CIN,患病率為2.44%。但是目前應(yīng)用的傳統(tǒng)CIN診斷僅僅依賴于SCr的升高,而SCr的升高往往是滯后于實(shí)際腎小球?yàn)V過率的下降的。當(dāng)患者已出現(xiàn)50%的腎功能損害時(shí),其 SCr還可處于正常水平。Solomon[8]曾報(bào)道,在發(fā)生 CIN的患者中,大于 90%的患者是在使用造影劑之后3d才出現(xiàn)SCr升高,4～5d后患者的SCr達(dá)到高峰。而且SCr極易受到很多非腎性因素影響,包括年齡,性別,肌肉含量、肌肉代謝水平,營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)以及炎癥、容量狀態(tài)等,而老年患者年齡高,肌肉含量、肌肉代謝水平降低,且容易出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良、感染及脫水癥狀。可見SCr不能及時(shí)準(zhǔn)確地反映老年人腎功能損傷程度,延誤診治,難以成為敏感、可靠的老年人CIN診斷指標(biāo)。因此,本實(shí)驗(yàn)雖然在造影后72h內(nèi)只觀察到1例患者出現(xiàn)SCr升高程度符合傳統(tǒng)CIN診斷標(biāo)準(zhǔn),但并不一定僅有1例出現(xiàn)了造影劑導(dǎo)致的AKI,部分已產(chǎn)生急性腎損傷的老年患者可能受到肌肉含量、肌肉代謝水平、肉類攝入量等因素影響,使其 SCr水平未能像中青年人一樣產(chǎn)生顯著的變化,或升高的時(shí)間出現(xiàn)延遲。

CysC是由120個(gè)氨基酸組成的小分子非糖基化蛋白質(zhì),能在幾乎所有有核細(xì)胞中恒定、持續(xù)地轉(zhuǎn)錄及表達(dá),不受年齡、性別、肌肉、飲食和炎癥等因素影響。腎臟是清除循環(huán)中CysC的唯一場(chǎng)所,它可經(jīng)腎小球自由濾過,在近曲小管重吸收并降解,不被腎小管分泌,故血清 CysC水平主要由腎小球?yàn)V過率決定。多年來的大量研究普遍提示 CysC可比SCr更好地評(píng)判腎功能的改變。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示在造影后24 h及48 h,CysC水平均較造影前水平顯著升高,提示患者應(yīng)用造影劑后腎功能出現(xiàn)損傷,而造影前后的SCr水平卻未見明顯改變。最近Briguori等[9]通過連續(xù)對(duì) 410例慢性腎臟疾病的造影患者進(jìn)行研究,同樣發(fā)現(xiàn),造影后 48 h內(nèi) SCr升高未達(dá)到26.4 μmol/L的部分患者 CysC已經(jīng)產(chǎn)生了不同程度的升高。多數(shù)研究證明,NGAL,KIM-1均是良好的早期預(yù)警 AKI指標(biāo)[10,11]。在 2008年舉行的 AKIN會(huì)議中,CysC,NGAL,KIM-1等均被視為目前已知的最可能早期預(yù)測(cè)AKI的生物學(xué)指標(biāo)[12]。本研究結(jié)果提示,CysC升高≥25%的患者NGAL、KIM-1也隨之明顯上升,進(jìn)一步支持該組患者確實(shí)存在造影劑所致的腎損傷。本研究結(jié)果中 SCr與 CysC在造影后反應(yīng)差異較大的原因可能為入選患者年齡大、平均體質(zhì)量偏低,肌肉含量相對(duì)較少、患病后食欲下降,肉類食物攝入較少以及樣本量偏小有關(guān)。CysC不易受到上述因素影響,因此可以正常反映老年人腎功能的改變。且血清 CysC的測(cè)定方法簡(jiǎn)便快捷,價(jià)格適中,現(xiàn)已被部分醫(yī)院實(shí)際應(yīng)用于腎功能檢測(cè),老年患者在造影前及造影后 1～2d各抽取2 ml靜脈血即可及時(shí)、準(zhǔn)確的評(píng)估有無造影劑腎損害發(fā)生,具有較好的臨床實(shí)用前景。

近來有學(xué)者已經(jīng)開始將 CysC升高≥25%作為新的造影劑腎損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)來研究乙酰半胱氨酸的腎保護(hù)作用[4,5]。通過圖1可以看出,若換用CysC作為老年造影劑腎損傷的診斷指標(biāo),同樣設(shè)定造影后較造影前的CysC或SCr血清濃度升高25%作為診斷標(biāo)準(zhǔn)的情況下,CysC對(duì)老年造影劑腎損傷的檢出率是SCr的27.5倍,使更多的老年造影劑腎損傷得到及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療。由于本次實(shí)驗(yàn)入選樣本量較少,具體如何設(shè)定CysC升高的百分比值作為最佳診斷標(biāo)準(zhǔn)尚需要今后更大樣本量的進(jìn)一步研究論證。

綜上所述,本研究結(jié)果提示,造影劑更容易對(duì)老年患者的腎臟造成損害,不應(yīng)被臨床醫(yī)師忽視,需要采取更好的監(jiān)測(cè)和預(yù)防措施。不應(yīng)單純依靠SCr升高與否來判斷老年患者是否發(fā)生了造影劑所致AKI。以SCr為指標(biāo)的傳統(tǒng)CIN診斷標(biāo)準(zhǔn)不適合老年患者,CysC可能更及時(shí)、準(zhǔn)確地評(píng)判老年患者的造影劑腎損害。

[1]Tepel M,Aspelin P,Lameire N.Contrast-induced nephropathy: a clinical and evidence-based approach[J].Circulation,2006,113(14): 1799-1806.

[2]McCullough P.Outcomes of contrast-induced nephropathy:experience in patients undergoing cardiovascular intervention[J].Catheter Cardiovasc Interv,2006,67(3): 335-343.

[3]周芳芳,羅 群.造影劑腎病研究進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志,2010,9(30): 837-840.

[4]Poletti PA,Saudan P,Platon A,et al.I.v.N-acetylcysteine and emergency CT: use of serum creatinine and cystatin C as markers of radiocontrast nephrotoxicity[J].AJR Am J Roentgenol,2007,189(3): 687-692.

[5]Droppa M,Desch S,Blase P,et al.Impact of N-acetylcysteine on contrast-induced nephropathy defined by cystatin C in patients with ST-elevation myocardial infarction undergoing primary angioplasty[J].Clin Res Cardiol,2011,100(11): 1037-1043.

[6]Toprak O.Risk markers for contrast-induced nephropathy[J].Am J Med Sci,2007,334(4): 283-290.

[7]Ultramari FT,Bueno Rda R,da Cunha CL,et al.Contrast media-induced nephropathy following diagnostic and therapeutic cardiac catheterization[J].Arq Bras Cardiol,2006,87(3): 378-390.

[8]Solomon R.Contrast-medium-induced acuterenal failure[J].Kidney Int,1998,53(1): 230-242.

[9]Briguori C,Visconti G,Rivera NV,et al.Cystatin C and contrast-induced acute kidney injury[J].Circulation,2010,121(19): 2117-2122.

[10]Haase M,Bellomo R,Devarajan P,et al.Accuracy of neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) in diagnosis and prognosis in acute kidney injury: a systematic review and meta-analysis[J].Am J Kidney Dis,2009,54(6):1012-1024.

[11]Huo W,Liu R,Zhang K,et al.WITHDRAWN: Kidney injury molecule-1: a novel kidney-specific injury molecule playing potential double-edged functions in kidney injury[J].J Nephrol,2012,[Epub ahead of print].

[12]Cruz DN,Ricci Z,Ronco C.Clinical review: RIFLE and AKIN——time for reappraisal[J].Crit Care,2009,13(3):211.