李文竹 王衛(wèi)星 張琳琳

冠心病心絞痛是因冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，冠狀動(dòng)脈痙攣或狹窄而致冠狀動(dòng)脈供血不足，引起心肌缺血、缺氧改變的臨床綜合征，是嚴(yán)重危害人類健康的心血管疾病之一[1]。冠心病心絞痛屬于中醫(yī)“胸痹”范疇[2]，其關(guān)鍵病機(jī)為“本虛標(biāo)實(shí)”，虛可以表現(xiàn)為氣血陰陽(yáng)虧虛，其中以心氣虛、脾氣虛為主要表現(xiàn)，實(shí)為寒凝、血瘀、痰濁等，血瘀貫穿疾病整個(gè)過(guò)程，其中氣虛血瘀為基本病機(jī)之一。補(bǔ)陽(yáng)還五湯出王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》，功善補(bǔ)氣、活血、通絡(luò)，主治中風(fēng)之氣虛血瘀證，為主治氣虛血瘀的代表方。依據(jù)中醫(yī)異病同治的原理，此方可用于治療胸痹之氣虛血瘀證，經(jīng)臨床觀察療效亦佳[3]，但多為小樣本資料。本文通過(guò)進(jìn)行系統(tǒng)綜述和meta分析，評(píng)價(jià)補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療冠心病心絞痛(氣虛血瘀型)的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)的研究類型

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。

1.2 研究對(duì)象

有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)中醫(yī)辨證符合氣虛血瘀證。患者年齡、性別、發(fā)病時(shí)間、病例來(lái)源不限。

1.3 干預(yù)措施

對(duì)照組為規(guī)范西藥治療(基礎(chǔ)治療、拜阿司匹林、硝酸異山梨酯，或提到擴(kuò)冠脈、抗凝)，干預(yù)組在規(guī)范西藥治療基礎(chǔ)上加用補(bǔ)陽(yáng)還五湯。在試驗(yàn)期間不能使用其它中成藥，心絞痛發(fā)作時(shí)兩組均可使用硝酸甘油。

1.4 結(jié)局指標(biāo)

主要結(jié)局指標(biāo)：干預(yù)期末、隨訪期末癥狀及心電圖的改善。次要結(jié)局指標(biāo)：中醫(yī)癥候積分改善率，治療期間的不良反應(yīng)。

1.5 信息來(lái)源與檢索

以“補(bǔ)陽(yáng)還五湯/Bu Yang Huan Wu soup and Tong/Bu-Yang-Huan-Wu-Tang/ Buyang Huanwu Decoction，冠心病心絞痛/勞累型心絞痛/勞力型心絞痛/自發(fā)性心絞痛/anginapectoris”為關(guān)鍵詞、主題詞、自由詞等制定檢索式，電子檢索PubMed、Cochrane圖書館、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)光盤數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)中關(guān)于補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療冠心病心絞痛的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)間截至2012年10月20日。(編者注：本文10月20日修目，作者重新檢索文獻(xiàn))

1.6 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

兩位評(píng)價(jià)者分別獨(dú)立根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)閱讀文題、摘要和全文進(jìn)行文獻(xiàn)初篩，對(duì)因文中信息不全面而不確定，或有疑問(wèn)和有分歧的文獻(xiàn)通過(guò)與作者聯(lián)系獲得有關(guān)信息后進(jìn)行篩選，按統(tǒng)一的資料提取表提取資料，主要包括(1)文獻(xiàn)作者、年代、來(lái)源；(2)研究設(shè)計(jì)特征；(3)研究對(duì)象特征；(4)干預(yù)特征；(5)評(píng)價(jià)指標(biāo)；(6)質(zhì)量。

依據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)制定的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)(具體包括隨機(jī)分配方法；分配方案隱藏；盲法；數(shù)據(jù)的完整性；選擇性報(bào)告研究結(jié)果；其他偏倚來(lái)源[6]。對(duì)上述6條作出“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)、和“不清楚”的判斷。而后交叉核對(duì)，如有分歧，通過(guò)討論或由第三位研究者協(xié)助解決。若有數(shù)據(jù)丟失，聯(lián)系作者獲取。

1.7 資料分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.1軟件進(jìn)行Meta分析。統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05,I2>50%為界判斷是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。如果有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性則選用隨機(jī)效應(yīng)模型，并通過(guò)亞組分析和敏感性分析尋找導(dǎo)致異質(zhì)性的可能原因，擬根據(jù)冠心病心絞痛類型(勞累型心絞痛、自發(fā)性心絞痛)、不同年齡(65歲以上、65歲及以上)；反之采用固定效應(yīng)模型。計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)及其95%CI為療效分析統(tǒng)計(jì)量。必要時(shí)行發(fā)表偏倚分析，并計(jì)算失安全系數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索出文獻(xiàn)684篇，閱讀文題及摘要后排除專著、個(gè)案、綜述等非臨床觀察文獻(xiàn)250篇，通過(guò)全文閱讀排除非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及重復(fù)文獻(xiàn)294篇，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)126篇(其中干預(yù)及對(duì)照不符合的有92例，觀察指標(biāo)不符4篇，未進(jìn)行辨證27篇，辨證不符3篇)，最終納入14個(gè)RCT[7-20]，共1302名患者。

2.2 納入研究的特點(diǎn)

納入的14個(gè)研究均采用平行設(shè)計(jì)，試驗(yàn)地點(diǎn)均在中國(guó)，每個(gè)研究均有明確的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，14個(gè)研究均對(duì)干預(yù)組和對(duì)照組的基線情況進(jìn)行了比較(包括年齡、性別)，均為開(kāi)放對(duì)照試驗(yàn)，即對(duì)照組為常規(guī)西藥治療，干預(yù)組為在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加用補(bǔ)陽(yáng)還五湯。見(jiàn)表1。

14個(gè)研究均評(píng)價(jià)了心絞痛癥狀的治療有效率，13個(gè)研究評(píng)價(jià)了心電圖治療的有效率，但療效判定時(shí)間不完全一致(10～56天)，所有研究均于療程結(jié)束后評(píng)估心絞痛治療的有效率，其中1個(gè)療程結(jié)束后隨訪1月。

表1 納入研究的基本特征

注： T：治療組；C：對(duì)照組；NG：硝酸甘油；TNF-α：腫瘤壞死因子-α ；IL-6：白介素6；hs-CRP：超敏C反應(yīng)蛋白

2.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)

基線情況：所有研究均交代基線情況，均具有可比性。隨機(jī)方法：所有研究均明確提及隨機(jī)，其中6個(gè)研究采用隨機(jī)數(shù)字表法，2個(gè)按就診時(shí)間順序隨機(jī)，其余研究均未提及明確的方法，可排除選擇偏倚的可能。分配隱藏及盲法：所有研究均未描述分配隱藏及盲法，不排除測(cè)量偏倚、實(shí)施偏倚的可能。失訪與退出：所有研究均未描述失訪或退出情況。隨訪(至少1個(gè)月)：有1個(gè)研究描述了隨訪情況。Jadad評(píng)分：14個(gè)研究評(píng)分均較低(其中8個(gè)2分，6個(gè)1分)，表明均為低質(zhì)量研究。見(jiàn)表2。

2.4 療效及安全性分析

2.4.1 心絞痛癥狀 共納入14個(gè)研究，均報(bào)道了療程結(jié)束后的心絞痛癥狀有效率(顯效、有效是為有效，無(wú)效、加重視為無(wú)效)。各研究具有同質(zhì)性(P=0.99，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.39,95%CI(2.43,4.72)]，提示補(bǔ)陽(yáng)還五湯能改善冠心病心絞痛癥狀，提高臨床療效。

2.4.2 心電圖療效 有13個(gè)研究報(bào)道了療程結(jié)束后的心電圖療效有效率(顯效、有效是為有效，無(wú)效、加重視為無(wú)效)。各研究具有同質(zhì)性(P=0.29，I2=16%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.34,95%CI(1.79,3.05)]，提示補(bǔ)陽(yáng)還五湯能改善冠心病心絞痛患者心電圖改變。

2.4.3 血脂 有4個(gè)研究[7,8,10,11]報(bào)道了療程結(jié)束前后血脂水平的變化，均表明補(bǔ)陽(yáng)還五湯可以降低血清總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖1 心絞痛癥狀療效meta分析

圖2 心電圖療效meta分析

2.4.4 腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP) 李全勝等[14]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)陽(yáng)還五湯可以降低腫瘤壞死因子α(P<0.05)和IL-6(P<0.05)。有2個(gè)研究[8，18]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽(yáng)還五湯可以降低血中hs-CRP水平(P<0.05)。

2.4.5 硝酸甘油用量 有3個(gè)研究[7,12,20]報(bào)道了療程結(jié)束后硝酸甘油用量的減停改變，其結(jié)果表明，補(bǔ)陽(yáng)還五湯可以減少硝酸甘油的用量。

2.4.6 血液流變學(xué) 有2個(gè)研究[7,10]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽(yáng)還五湯可以改善患者血液流變學(xué)指標(biāo)(P<0.05)。

2.4.7 不良反應(yīng) 有1個(gè)研究[15]報(bào)道治療組有3例患者出現(xiàn)腹部隱痛輕度不良反應(yīng)，對(duì)照組有5例出現(xiàn)頭暈、上腹不適的不良反應(yīng)。7個(gè)研究均未描述治療期間是否發(fā)生不良反應(yīng)或毒副反應(yīng)，有6個(gè)研究報(bào)道治療期間未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

2.5 敏感性分析

由于納入的14個(gè)試驗(yàn)的方法質(zhì)量學(xué)均較差，沒(méi)有一篇研究方法學(xué)質(zhì)量為3分以上，故無(wú)法進(jìn)行敏感性分析。

2.6 發(fā)表偏倚分析

對(duì)14篇納入的文獻(xiàn)進(jìn)行漏斗分析如圖3，發(fā)現(xiàn)分布不均，提示可能存在發(fā)表偏倚。

圖3 補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療冠心病心絞痛文獻(xiàn)漏斗分析圖

3 討論

3.1 結(jié)果小結(jié)

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)共納入14個(gè)研究(包含1302名受試患者)，均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，各研究基線資料具有可比性。Meta分析結(jié)果提示在心絞痛臨床療效和心電圖療效方面，補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)冠心病心絞痛有確定的療效。常規(guī)西藥聯(lián)合補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)于治療冠心病心絞痛優(yōu)于單純的西藥治療。

3.2 本研究的局限性

納入研究均未估算最小樣本含量，研究樣本量較小，可能為假陽(yáng)性或假陰性結(jié)果。納入研究均為中文文獻(xiàn)且數(shù)量偏少，缺乏灰色文獻(xiàn)，可能會(huì)漏掉陰性結(jié)果的研究，存在發(fā)表偏倚。14個(gè)研究未提及分配隱藏、盲法(1個(gè)采用單盲)、失訪及隨訪情況，其中6篇文獻(xiàn)采用隨機(jī)數(shù)字表法，2個(gè)研究采用的是按入院時(shí)間順序分配的方法分組，其余6個(gè)僅提及隨機(jī)分配，未描述具體方法，存在選擇性偏倚、實(shí)施偏倚。

3.3 問(wèn)題和展望

本文通過(guò)大量檢索補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療冠心病心絞痛的文獻(xiàn)后，發(fā)現(xiàn)此類文獻(xiàn)在試驗(yàn)方法存在以下問(wèn)題：多數(shù)試驗(yàn)未采用隨機(jī)分組，大部分隨機(jī)方法不恰當(dāng)。多數(shù)試驗(yàn)采用補(bǔ)陽(yáng)還五湯+常規(guī)西藥與常規(guī)西藥對(duì)照，多數(shù)未使用盲法，無(wú)分配隱藏，未提及失訪及意向性分析，無(wú)隨訪等，造成真正RCT較少，即便是RCT其研究質(zhì)量也不高。且大多數(shù)研究未按心絞痛類型、年齡層次、病程長(zhǎng)短及病情輕重分層，療效判定標(biāo)準(zhǔn)不一致等，以上多種因素造成了我國(guó)中藥湯劑臨床研究的較高陽(yáng)性率，既未真正反映臨床現(xiàn)狀，也欠缺一定的說(shuō)服力。因此設(shè)計(jì)具有科學(xué)性、規(guī)范性、可操作性的試驗(yàn)方案，選擇有明顯臨床指導(dǎo)意義、達(dá)成共識(shí)的、盡量避免主觀因素影響的療效指標(biāo)，進(jìn)行高質(zhì)量、隨機(jī)、雙盲、多中心臨床試驗(yàn)為中醫(yī)藥臨床運(yùn)用提供強(qiáng)有力的證據(jù)勢(shì)在必行。

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