段博 段學(xué)忠 王翔燕 徐靜

近年研究證實(shí)頸動(dòng)脈粥樣硬化與心腦血管疾病密切相關(guān)，其斑塊的形成，特別是不穩(wěn)定斑塊，是缺血性心腦血管病的共同病理基礎(chǔ)[1]。如何穩(wěn)定斑塊，減少斑塊形成和消退斑塊是目前臨床研究的重點(diǎn)方向。阿托伐他汀是目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較多的對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊有延緩進(jìn)展及逆轉(zhuǎn)作用的藥物。脈血康膠囊具有活血化瘀通脈之功用，有很強(qiáng)的抗凝和抗血栓形成等藥理作用。筆者觀察了36例運(yùn)用脈血康膠囊對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化患者治療前及治療24周后血清高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、血脂及頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度(IMT)、斑塊總積分的影響，并與36例經(jīng)阿托伐他汀鈣片治療者進(jìn)行對(duì)照研究，旨在觀察其抗頸動(dòng)脈粥樣硬化的作用，為臨床治療提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

選取2009年8月至2011年6月期間濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院門診和住院治療的頸動(dòng)脈粥樣硬化患者72例，采用分層隨機(jī)法分為治療組和對(duì)照組。治療組36例，男26例，女10例，年齡48～75歲，平均64.7歲；伴冠心病12例，高血壓病16例，高脂血癥15例。對(duì)照組36例，男25例，女11例，年齡49～75歲，平均65.8歲；伴冠心病13例，高血壓病17例，高脂血癥14例。兩組患者在性別、年齡、病情程度等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn)：所有病例均經(jīng)彩色多普勒超聲檢查，符合動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2](頸動(dòng)脈1.0 mm≤IMT≤1.2 mm為增厚，局限的血管腔突出的IMT>1.2 mm定義為斑塊)者；頸動(dòng)脈管腔狹窄≤70%者；經(jīng)頭顱CT或MRI檢查未發(fā)現(xiàn)腦梗死、腦出血或腦腫瘤者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：有心瓣膜病變、心房纖顫、心力衰竭者；有肌病、肝腎功能異常者；頸動(dòng)脈硬斑塊者；頸動(dòng)脈管腔狹窄>70%者；有出血傾向者；觀察期間出現(xiàn)腦卒中、急性心肌梗死或未堅(jiān)持服藥者。

1.3 治療方法

兩組患者均給予相同的常規(guī)基礎(chǔ)藥物(血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、抗血小板制劑、鈣離子拮抗劑、硝酸酯類等)治療，保持兩組間用藥的均衡性。治療組患者給予脈血康膠囊(貴州信邦制藥股份有限公司生產(chǎn)，0.25 g/粒，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z20033197；批號(hào)：20090703)，1.0 g/次，每天3次，早、中、晚飯后口服。對(duì)照組給予阿托伐他汀鈣片(立普妥，輝瑞制藥有限公司進(jìn)口分裝，20 mg/片，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20070061；批號(hào)：0937021)，20 mg/次，每天1次，晚飯后口服。在治療觀察期間，停用除上述以外的其他中西藥物。兩組療程均為24周。

1.4 觀察指標(biāo)及方法

1.4.1 生化指標(biāo)檢測(cè) 兩組分別于治療前及治療24周后，禁食12小時(shí)，清晨空腹抽取肘靜脈血，離心取血清測(cè)血清膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。同時(shí)還測(cè)定肝腎功能、肌酸磷酸激酶等。hs-CRP檢測(cè)采用乳膠免疫增強(qiáng)散射比濁法，試劑盒由美國(guó)DSL公司提供。操作步驟嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行。

1.4.2 頸動(dòng)脈超聲檢測(cè) 應(yīng)用美國(guó)通用GE vivid7彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率為5～12 MHz，于治療前及治療24周后進(jìn)行檢測(cè)。檢查部位包括雙側(cè)頸總動(dòng)脈(CCA)、頸動(dòng)脈分叉處(BIF)、頸內(nèi)動(dòng)脈起始處(ICA)、頸外動(dòng)脈(ECA)。檢查時(shí)患者取仰臥位，頸后墊枕，頭后仰，充分暴露頸前部，并偏向檢查者的對(duì)側(cè)。分別從縱向及橫向探查CCA、ICA、ECA、頸內(nèi)動(dòng)脈起始處2 cm，觀察頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度(IMT)。將局限的血管腔突出的IMT>1.2 mm定義為斑塊。以最厚處頸總動(dòng)脈IMT為比較變量。頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊積分采用Crouse方法[3]進(jìn)行計(jì)分：將同側(cè)CCA、BIF、ICA、ECA各個(gè)孤立性粥樣硬化斑塊的最大厚度進(jìn)行相加，從而得到該側(cè)頸動(dòng)脈的斑塊積分，斑塊的總積分為兩側(cè)頸動(dòng)脈斑塊積分之和。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血清TC、TG、HDL-C、LDL-C測(cè)定結(jié)果比較

兩組患者治療后血清TC、TG、LDL-C水平均較治療前顯著下降(P<0.01或P<0.05)；HDL-C水平較治療前顯著升高(P<0.05)。兩組治療后比較，對(duì)照組TC、TG優(yōu)于治療組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后TC、TG、HDL-C、LDL-C測(cè)定結(jié)果比較

注：與本組治療前比較，aP<0.05，bP<0.01; 與對(duì)照組治療后比較，cP<0.05

2.2 兩組患者治療前后血清hs-CRP及頸動(dòng)脈IMT、斑塊總積分測(cè)定結(jié)果比較

兩組患者治療后血清hs-CRP及頸動(dòng)脈IMT、斑塊總積分均較治療前顯著下降(P<0.01或P<0.05)。兩組治療后比較，治療組上述指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后血清hs-CRP及頸動(dòng)脈IMT、斑塊總積分測(cè)定結(jié)果比較

注：與本組治療前比較，aP<0.05，bP<0.01;與對(duì)照組治療后比較，cP<0.05

2.3 不良反應(yīng)

兩組患者在治療期間未出現(xiàn)心腦血管事件、橫紋肌溶解等病例。治療后血、尿常規(guī)、腎功能均無異常變化。對(duì)照組有1例患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶輕度升高(<正常上限2倍)，但不影響藥物治療。兩組患者肌酸磷酸激酶未出現(xiàn)明顯異常，亦未出現(xiàn)肌疼痛等癥狀。服藥期間3例患者(治療組2例，對(duì)照組1例)出現(xiàn)腹脹、消化不良等消化道反應(yīng)，經(jīng)對(duì)癥治療后癥狀緩解，未影響治療研究。

3 討論

動(dòng)脈粥樣硬化是最常見的全身性動(dòng)脈系統(tǒng)血管疾病，是心腦血管疾病的病理學(xué)基礎(chǔ)，其病變主要累及全身大中型動(dòng)脈，引起不同程度的血管管腔狹窄和堵塞，使受阻動(dòng)脈遠(yuǎn)端缺血而導(dǎo)致局部組織壞死，甚至斑塊破裂繼發(fā)動(dòng)脈粥樣血栓形成，引發(fā)嚴(yán)重臨床事件。在其發(fā)生發(fā)展過程中，動(dòng)脈內(nèi)膜為最早受累及的部位。近年研究表明，血管壁內(nèi)中膜增厚是動(dòng)脈粥樣硬化的早期特征，而斑塊形成則是動(dòng)脈粥樣硬化的明顯特征，它可反映動(dòng)脈粥樣硬化的程度[4]。頸動(dòng)脈作為人體淺表大動(dòng)脈之一，是動(dòng)脈粥樣硬化最易累及的大血管，目前觀察頸動(dòng)脈已成為了解全身動(dòng)脈粥樣硬化程度的窗口[5]。頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的嚴(yán)重程度可在一定程度上反映冠狀動(dòng)脈病變和腦血管疾病的嚴(yán)重程度，頸動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚與心腦血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)[6]。頸動(dòng)脈IMT可以評(píng)價(jià)早期動(dòng)脈粥樣硬化，前瞻性隨訪研究證實(shí)，頸動(dòng)脈IMT能很強(qiáng)地獨(dú)立預(yù)測(cè)心腦血管疾病事件發(fā)生，隨著頸動(dòng)脈IMT增加，心肌梗死和腦卒中發(fā)生率增加[7]。因此，采取積極有效的措施防治頸動(dòng)脈粥樣硬化，對(duì)降低缺血性心腦血管疾病發(fā)病率具有重要意義。超聲測(cè)量頸動(dòng)脈IMT增厚以及斑塊的性質(zhì)常作為檢測(cè)早期動(dòng)脈粥樣硬化的無創(chuàng)性指標(biāo)，并可作為評(píng)價(jià)藥物干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化效果的一個(gè)常用指標(biāo)[8]。

動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展包括脂質(zhì)入侵、血小板活化、血栓形成、內(nèi)膜損傷、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、血管平滑肌細(xì)胞激活、選擇性基質(zhì)代謝及血管重建等諸多復(fù)雜機(jī)制[9]。其中血脂異常是引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的重要因素。病理研究發(fā)現(xiàn)斑塊中心有富含脂質(zhì)的粥樣物質(zhì)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究證明降脂藥物有消除斑塊的作用。近年研究證實(shí)，炎癥反應(yīng)參與動(dòng)脈粥樣硬化的每一個(gè)時(shí)期，從發(fā)生到發(fā)展，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂及血栓的形成[10]。炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊易損、破裂中發(fā)揮重要作用[11]。hs-CRP是重要的炎性反應(yīng)標(biāo)志物之一，其水平增高是體內(nèi)炎癥的敏感指標(biāo)，多個(gè)前瞻性研究結(jié)果證實(shí)，hs-CRP是未來發(fā)生心肌梗死、卒中、血管性死亡等的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[12]。因此，hs-CRP水平的高低可反映斑塊的易損程度，如能降低hs-CRP的表達(dá)，可起到抗動(dòng)脈粥樣硬化及穩(wěn)定粥樣斑塊的作用。

目前他汀類藥物已被確認(rèn)為抗動(dòng)脈粥樣硬化的一線藥物。他汀類藥物能夠抑制內(nèi)源性膽固醇的合成，具有顯著降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和一定的降低甘油三酯作用，并有抗氧化、抗炎等作用。近年大量臨床研究證實(shí)，他汀類藥物能延緩、逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈粥樣硬化及增強(qiáng)斑塊的穩(wěn)定性。阿托伐他汀是目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較多的對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊有延緩進(jìn)展及逆轉(zhuǎn)作用的藥物，其機(jī)制與調(diào)脂、抗氧化、抗炎、改善血管內(nèi)皮功能等作用有關(guān)。

中醫(yī)藥治療動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)和臨床研究正隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)展而不斷深入?，F(xiàn)代藥理研究表明，諸多中藥具有調(diào)脂、抗凝、溶栓、抗炎等藥理作用。中藥成分及其作用機(jī)制的復(fù)雜性和多效性使其具有多方面調(diào)節(jié)機(jī)體機(jī)能和多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)干預(yù)的優(yōu)勢(shì)，通過調(diào)脂、抗氧化、改善血管內(nèi)皮功能、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖、抗血小板聚集及抗栓等，多方位干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。

脈血康膠囊是由鮮活醫(yī)用水蛭冷凍干燥粉末制成的腸溶膠囊制劑。《本草綱目》記載水蛭具有破血、逐瘀、通脈止痛等功效?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，水蛭富含水蛭素、玻璃酸酶、肝素、抗血栓素等，具有很強(qiáng)的抗凝、抗血小板聚集、抑制血栓形成、改善血液流變學(xué)、降脂、抗炎等作用[13]。尤其是主要成份水蛭素，是高度特異的凝血酶制劑，具有直接溶解血栓的作用，既可以與血漿中游離的凝血酶結(jié)合，又可以中和與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶，防止血栓的形成和延伸；并能抑制血小板的聚集，阻止凝血酶對(duì)纖維蛋白的聚合，分解纖維蛋白，改善血液的粘稠度[14]。國(guó)內(nèi)的一些研究揭示脈血康膠囊對(duì)腦梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、下肢深靜脈血栓形成、糖尿病周圍神經(jīng)病變均有一定的治療作用[15]。但對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化作用的影響尚未見報(bào)道。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后血清TC、TG、HDL-C、LDL-C、hs-CRP及頸動(dòng)脈IMT、斑塊總積分均較治療前顯著改善。兩組治療后比較，治療組hs-CRP及頸動(dòng)脈IMT、斑塊總積分改善優(yōu)于對(duì)照組，對(duì)照組TC、TG改善優(yōu)于治療組。表明脈血康膠囊抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化作用優(yōu)于阿托伐他汀鈣片，其調(diào)脂作用弱于阿托伐他汀鈣片。揭示脈血康膠囊較好的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用與其較強(qiáng)的抗炎、抗凝、抗血小板聚集、抗血栓形成等作用有關(guān)，其確切作用機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究。綜合本研究，脈血康膠囊對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化具有較好的抗炎、延緩動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展及消退動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和一定的調(diào)脂作用。研究過程中未見嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用安全有效，值得推廣應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

[1] Naghavi M，Libby P，F(xiàn)alk E，et al.From vulnerable plaque to vulnerable patient:a call for new definitions and risk assessment strategies[J].Cieculation，2003，108(14):1664-1672.

[2] Barth JD.An update on carotid ultrasound measurement of intima-media thickness[J].Am J Cardiol，2002，89(suppl):32.

[3] Crouse JR，Harpold GH，Kahl FR，et al.Evaluation of a scoring system for extracranial carotid atherosclerosis extent with B-mode ultrasound[J].Stroke，1986，17(2):270.

[4] 鄔松林，周永明，李建軍，等.頸動(dòng)脈粥樣硬化與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系[J].中華老年心腦血管病雜志，2006，4(3):158.

[5] Sonia SA，Salin Y，Vladmir V，et al.Differences in risk factors，atherosclerosis，and cardiovascular disease between ethenic groups in Canada:The Study of Health Aassessment and Risk in Ethenicgroups(SHARE)[J].Lancet，2006，376(9286):279-284.

[6] 楊水祥，胡大一.動(dòng)脈粥樣硬化與血管疾病危險(xiǎn)因子重要概念回顧[J].中國(guó)心血管病研究，2004，2(2):317-318.

[7] 薛莉，歐陽(yáng)迎春，李剛，等.氨氯地平聯(lián)合阿托伐他汀鈣對(duì)高血壓頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的影響[J].中華老年心腦血管病雜志，2008，10(9):671-673.

[8] 范衛(wèi)清，趙云宏，熊維迪.高血壓病患者頸動(dòng)脈粥樣硬化與心血管危險(xiǎn)因素的相關(guān)性研究[J].中國(guó)老年保健醫(yī)學(xué)雜志，2009，7(4):5-7.

[9] Libby P，Ridke PM，Maseri A.Inflammation in atherosclerosis[J].Circulation ，2005，108(9):1135-1143.

[10] Zhou ZG，Jiang Y.Effects of main inflammatory cell factors in the atherosclerosis[J].Guoji Jianyan Yixue Zazhi，2006，27(10):919-923.

[11] Roivainen M，Kiik M，Kajander MV，et al.Inflammation，and the risk of coronary heart disease[J].Circulation，2005，106(4):346-349.

[12] Jialal I，Devaraj S.Inflammation and atherosclerosis:the value of the high-sensitivity C-reactive protein assay as ariskmarker[J].Am J Clin Pathol，2001，116(Suppl):S108-115.

[13] 李艷玲，黃榮清，崔玉芳，等.水蛭研究概況及展望[J].科學(xué)技術(shù)與工程，2004，4(3):239-242.

[14] 袁繼偉，焦躍軍，李晶堯.中藥水蛭的藥理藥效研究[J].中國(guó)醫(yī)療前沿，2009，4(18):18.

[15] 黃偉，張碧華.脈血康膠囊的應(yīng)用研究[J].首都醫(yī)藥，2011，17(20):30-32.