王連芹 劉?；?王玉 彭紅兵 李俊青 王云 寧海春

纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)ib)作為第一凝血因子具有參與動(dòng)脈粥樣硬化(artery atherosclerosis，AS)、血小板活化、炎癥反應(yīng)和血栓形成等病理過(guò)程，是導(dǎo)致腦動(dòng)脈狹窄的主要病理生理基礎(chǔ)。癥狀性腦動(dòng)脈狹窄主要臨床表現(xiàn)為腦梗死(cerebral infraction，CI)、TIA，占據(jù)腦血管病的70%以上。目前研究表明Fib水平升高與腦動(dòng)脈狹窄程度有關(guān)，是造成癥狀性腦動(dòng)脈狹窄發(fā)生和發(fā)展的重要原因［1］，為此，本研究通過(guò)對(duì)癥狀性腦動(dòng)脈狹窄未行支架植入患者進(jìn)行Fib調(diào)治觀察，探索理想Fib目標(biāo)調(diào)治水平，以達(dá)到臨床最好效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2002年1月至2008年1月，邢臺(tái)市腦血管病治療中心收治動(dòng)脈粥樣硬化性初發(fā)(發(fā)病2周以內(nèi))癥狀性腦動(dòng)脈狹窄、年齡41～70歲患者1126 例，其中短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)389例，腦梗死737例，均符合1995年全國(guó)第四次腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的“各類腦血管病診斷要點(diǎn)”，并經(jīng)頭顱CT或MRI檢查確診;據(jù)CT腦血管造影(CTA)、數(shù)字減影全腦血管造影(DSA)、頸部血管彩色超聲、經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)，證實(shí)責(zé)任腦動(dòng)脈狹窄、極高?；颊撸?］，所有入選患者入院前均未行降纖治療。排除腦、心血管病血管內(nèi)介入治療者、重殘性腦梗死者(Oxford殘疾量表＞3級(jí))、相應(yīng)的腦動(dòng)脈狹窄幾近完全閉塞者;嚴(yán)重肝腎功能損害、活動(dòng)性肺結(jié)核者;有凝血機(jī)制障礙、出血傾向、消化性潰瘍等;孕婦或哺乳期女性及對(duì)所用的藥物過(guò)敏者;年齡＜40歲或＞70歲者。將入選患者隨機(jī)分為治療組787例，男486例，女301例;年齡41～70歲，平均年齡(61.6 ±7.3)歲;對(duì)照組339例，男210例，女129例;年齡40～70歲，平均年齡(60.5 ±8.3)歲。2 組性別比、年齡、TIA、腦梗死、危險(xiǎn)因素和責(zé)任腦動(dòng)脈狹窄度之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法:入選患者Fib調(diào)治方法分為2個(gè)層次目標(biāo)Fib水平，治療組:急性期Fib維持在2.0～2.4 g/L，選用藥物為注射用纖溶酶(四環(huán)藥業(yè));30 d后應(yīng)用復(fù)方丹參滴丸(天津天士力制藥)，將Fib維持在2.5～2.9 g/L，使Fib水平長(zhǎng)期維持達(dá)標(biāo)。在長(zhǎng)期二級(jí)預(yù)防中，根據(jù)Fib水平值進(jìn)行調(diào)治，必要時(shí)短期內(nèi)可選擇注射用纖溶酶。對(duì)照組:方法同治療組，使Fib水平維持在1.3 g/L以下水平［3］。如有不良反應(yīng)發(fā)生，2組處理原則相同;其他諸如調(diào)治血壓、血脂、血糖和聯(lián)合抗血小板等治療2組相同。

1.2.2 定期隨訪:隨訪2組相關(guān)病情，進(jìn)行血常規(guī)、凝血指標(biāo)、肝腎功能、尿糞常規(guī)及糞潛血等測(cè)定，及時(shí)調(diào)整用藥，以維持相應(yīng)的Fib最佳目標(biāo)值。

1.2.3 觀察指標(biāo):觀察治療后3年、5年患者的健康功能水平、不良反應(yīng)、終點(diǎn)事件(包括腦梗死發(fā)生、復(fù)發(fā)，心臟事件，死亡)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 功能健康水平 2組治療前功能健康水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，治療組治療后3年和5年功能健康水平均高于對(duì)照組﹙P ＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 治療前后及治療后3、5年功能健康水平比較 例

2.2 不良反應(yīng) 不良反應(yīng)中出血性表現(xiàn)，治療組明顯較對(duì)照組低，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.01)，對(duì)肝功能的影響治療組較對(duì)照組小(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組不良反應(yīng)比較 例(%)

2.3 終點(diǎn)事件 治療組治療后3年和5年腦梗死發(fā)生與復(fù)發(fā)率、心臟事件明顯低于對(duì)照組(P＜0.01)，5年總病死率低于對(duì)照組(P ＜0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組終點(diǎn)事件比較 例(%)

2.4 依從性 治療組未能堅(jiān)持治療者42例(5.3%)，對(duì)照組未能堅(jiān)持治療者46例(13.6%)，對(duì)照組退出率明顯高于治療組(χ2=50.616，P ＜0.01)。

3 討論

目前癥狀性腦動(dòng)脈狹窄患者最有效的治療方法是血管內(nèi)支架植入術(shù)，但90%的患者由于各種原因不能進(jìn)行該項(xiàng)治療［4］。因此不能行支架治療的急性缺血性腦卒中患者，在對(duì)其傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素干預(yù)治療的同時(shí)，降纖治療也已廣泛受到重視，且在二級(jí)預(yù)防中Fib水平備受關(guān)注。Fib是肝臟合成的一種糖基化蛋白，在AS發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起關(guān)鍵性作用，可沉積于血管內(nèi)皮改變其通透性，且增加LDL-C在內(nèi)皮下聚集、氧化修飾。沉積于血管內(nèi)膜基質(zhì)內(nèi)的Fib和氧化低密度脂蛋白刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖并向內(nèi)膜遷移，最終導(dǎo)致AS斑塊和血栓形成［5］，研究已表明降低凝血活性和抗纖溶活性，可以有效地預(yù)防血栓形成和使已形成的血栓溶解［6］，但在臨床工作中降纖治療時(shí)，F(xiàn)ib控制范圍，目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，本研究對(duì)癥狀性腦動(dòng)脈狹窄未行支架植入患者的Fib進(jìn)行探索性調(diào)治，經(jīng)十多年臨床探索，找到了對(duì)Fib個(gè)體化分層調(diào)治技術(shù)，在發(fā)病急性期采用纖溶酶調(diào)治Fib，以達(dá)到維持Fib的最佳目標(biāo)值;據(jù)以往研究復(fù)方丹參滴丸能提高纖維蛋白酶溶解性［7］，在縮小動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中也發(fā)揮重要作用，因此，又摸索出了30 d后調(diào)治Fib的理想目標(biāo)值，主要是應(yīng)用復(fù)方丹參滴丸，在臨床實(shí)施后獲得了良好的效果。

Gonzalez-conejero等［8］認(rèn)為Fib是觀察腦卒中患者預(yù)后一個(gè)很好的指標(biāo)，所以加強(qiáng)Fib功能的了解，開展個(gè)體化Fib水平進(jìn)行降纖臨床藥物研究是目前迫切的任務(wù)［9］。本研究對(duì)治療患者進(jìn)行了3年、5年不同時(shí)期隨訪，結(jié)果顯示:研究中急性期將Fib水平調(diào)治在2.0～2.4 g/L的目標(biāo)值，與既往研究Fib降至1.3 g/L以下相比，不良反應(yīng)中各種出血性表現(xiàn)治療組明顯低于對(duì)照組，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01);治療30 d后Fib水平維持在2.5～2.9 g/L安全范圍的目標(biāo)值，在長(zhǎng)期二級(jí)預(yù)防中根據(jù)Fib水平值進(jìn)行調(diào)治，隨訪結(jié)果顯示:治療后3年和5年功能健康水平均高于對(duì)照組(P＜0.05)，腦梗死發(fā)生與復(fù)發(fā)率、心臟事件及5年總病死率明顯低于對(duì)照組(P＜0.01)，說(shuō)明在相同治療條件下，治療組對(duì)Fib水平進(jìn)行干預(yù)有明顯的遠(yuǎn)期療效，與國(guó)內(nèi)研究癥狀性腦動(dòng)脈狹窄未行支架植入患者發(fā)病急性期、30 d后Fib水平調(diào)治目標(biāo)值范圍相一致［4］;進(jìn)一步證實(shí):本研究Fib水平調(diào)治范圍非常合理、安全，臨床效果顯著，且不良反應(yīng)少，同時(shí)也說(shuō)明患者依從性良好。Rothwell等［10］認(rèn)為Fib的較高水平是缺血性腦血管病新的危險(xiǎn)因素，因此本研究創(chuàng)造出了調(diào)治Fib的新技術(shù)，是癥狀性腦動(dòng)脈狹窄未行支架植入患者治療上的一個(gè)新突破點(diǎn)，也是治療的理想靶點(diǎn)。

綜上所述，高Fib水平不僅可以促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展，還可以加速血栓前狀態(tài)，同時(shí)也是腦梗死進(jìn)展中不可忽視的因素之一，而且高Fib水平還可抑制外周神經(jīng)再生，使腦血管功能失調(diào)導(dǎo)致老年癡呆，同時(shí)腦功能水平明顯下降。所以，在缺血性腦血管病二級(jí)預(yù)防中，臨床上應(yīng)高度重視Fib的調(diào)治至關(guān)重要。我們研究出了對(duì)癥狀性腦動(dòng)脈狹窄未行支架植入患者進(jìn)行個(gè)體化Fib兩個(gè)層次最佳目標(biāo)調(diào)治，并長(zhǎng)期維持目標(biāo)值，在臨床可行、實(shí)用、效果顯著、安全、無(wú)明顯副作用，易于廣泛推廣，廣大患者獲益。

1 王連芹，魏玉清，寧海春，等.癥狀性頸動(dòng)脈狹窄與纖維蛋白原水平相關(guān)研究.臨床薈萃，2011，26:1765-1767.

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3 劉春風(fēng).血漿纖維蛋白原與動(dòng)脈粥樣硬化:值得關(guān)注的缺血性卒中治療靶點(diǎn).中國(guó)卒中雜志，2009，4:617-620.

4 王連芹，吉訓(xùn)明，魏玉清，等.癥狀性腦動(dòng)脈狹窄未行支架植入患者多類藥物一體化治療的研究.臨床薈萃，2011，26:1841-1848.

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8 Gonzalez-conejero R，F(xiàn)enandez-cadenas I，Juan A，et al.Role lf fibrinogen levels and factorⅫⅣV34L，polymorphism in thrombolytic therapy in stroke patients.Stroke，2006，37:2288-2293.

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