白 然 馮 然 黃培培 盧 陽 蔣召芹 王 爽

大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，遼寧 大連 116011

糖尿病腎?。―N）是糖尿病常見的微血管并發(fā)癥，也是糖尿病患者致殘與死亡的主要原因之一。DN發(fā)病機(jī)制迄今未完全闡明，因此對(duì)DN的治療仍是以降糖、降壓、調(diào)脂和改善微循環(huán)等為主的綜合治療方案。DN一旦出現(xiàn)持續(xù)蛋白尿，治療較棘手。前列地爾的主要成分是前列腺素E1，它是一種血管活性藥物，可抑制血小板聚集，改善微循環(huán)，從而可能減少尿蛋白。而近年來有關(guān)他汀類藥物的腎臟保護(hù)作用也開始受到關(guān)注。為此，本研究采用前列地爾聯(lián)合辛伐他汀，對(duì)32例尿蛋白＞500 mg/24 h或尿微量白蛋白/肌酐＞300 mg/g的2型糖尿病腎病患者進(jìn)行了為期2周的治療，觀察前列地爾聯(lián)合辛伐他汀對(duì)糖尿病腎臟病變的保護(hù)作用，以期為2型糖尿病腎病患者提供一種簡單有效的治療手段。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年9月～2011年2月在本院內(nèi)分泌科住院的2型DN患者32例，其中，男18例，女14例；平均年齡（66.3±8.1）歲；平均病程（9.6±3.2）年。 2 型糖尿病（T2DM）診斷符合1999年WHO制訂的糖尿病診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)。DN的診斷按Mogensen分期標(biāo)準(zhǔn)，24 h尿蛋白＞500 mg或尿微量白蛋白/肌酐＞300 mg/g，腎功能正?；蜉p度減退 （血肌酐＜180 μmol/L）的DNⅣ期患者，并除外酮癥酸中毒，嚴(yán)重心、腦、肝疾患，泌尿系感染，其他腎臟疾病以及有腎損害藥物用藥史等。

1.2 方法

所有患者給予飲食控制，限制蛋白質(zhì)攝入（0.6 g/kg），采用胰島素聯(lián)合口服藥控制血糖。合并高血壓者應(yīng)用ARB類聯(lián)合CCB或利尿劑類降壓藥。同時(shí)給予前列地爾注射液（曼新妥，哈藥集團(tuán)生物工程有限公司）10 μg加入生理鹽水10 mL靜脈推注，每日1次，辛伐他汀分散片40 mg，每晚1次口服，共2周。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察的項(xiàng)目包括，①一般資料：體重、血壓、并發(fā)癥及伴發(fā)癥情況；②飲食控制情況：指導(dǎo)并監(jiān)督患者嚴(yán)格按照指定的熱量及蛋白質(zhì)攝食；③主要指標(biāo)：治療前后尿白蛋白量、血脂；④其他化驗(yàn)資料：血糖、血常規(guī)、肝功能、血尿酸。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)經(jīng)SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件處理。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，正態(tài)分布資料比較用配對(duì)t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布資料比較用配對(duì)設(shè)計(jì)的Wilcoxon檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后尿蛋白量比較

32例患者治療2周后尿蛋白量較治療前顯著下降（P＜0.05），詳見表1。

表1 治療前后尿蛋白量的比較（，mg）

表1 治療前后尿蛋白量的比較（，mg）

注：與治療前比較，＃P＜0.05

時(shí)間 例數(shù) 24 h尿蛋白治療前治療后32321375.2±82.7985.2±69.4＃

2.2 治療前后血脂比較

32例患者治療2周后總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平較治療前顯著下降（P＜0.05），三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平較治療前無明顯變化（P ＞ 0.05），詳見表 2。

2.3 治療前后一般資料比較

32例患者治療2周后收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）水平和血白細(xì)胞計(jì)數(shù)較治療前顯著下降（P＜0.05），體重指數(shù)（BMI）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（T-Bil）、血尿酸（UA）水平、紅細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)較治療前無明顯變化（P＞0.05），詳見表3。

表2 治療前后血脂比較（，mmol/L）

表2 治療前后血脂比較（，mmol/L）

注：與治療前比較，＃P＜0.05

時(shí)間 例數(shù) TC TG HDL-C LDL-C治療前治療后32325.1±2.93.6±2.2＃2.0±1.51.9±1.41.2±0.61.1±0.73.4±0.82.6±0.6＃

3 討論

DN是糖尿病嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥，也是影響糖尿病患者生活質(zhì)量并導(dǎo)致死亡的主要原因之一，約有30%的2型糖尿病罹患此病，DN的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。一般認(rèn)為DN的發(fā)生、發(fā)展是多種因素綜合作用的結(jié)果，主要包括腎小球血流動(dòng)力學(xué)異常、多元醇途徑、蛋白質(zhì)非酶糖化、脂質(zhì)代謝異常、氧化應(yīng)激、蛋白激酶C活化、多種細(xì)胞因子異常分泌及遺傳等因素等有關(guān)[1]。而高血糖、高血壓以及高血脂均是DN的危險(xiǎn)因素。目前，對(duì)DN的治療仍然是控制血糖、降低血壓、調(diào)節(jié)血脂、飲食管理和改善微循環(huán)等綜合治療措施。

表3 治療前后一般臨床資料比較（）

表3 治療前后一般臨床資料比較（）

注：與治療前比較，＃P ＜ 0.05；1 mm Hg=0.133 kPa

時(shí)間 例數(shù) BMI（kg/m2） SBP（mm Hg） DBP（mm Hg） ALT（IU/L） T-Bil（mmol/L）UA（μmol/L）WBC（109/L） RBC（1012/L） PLT（109/L）治療前治療后323225.1±1.925.3±2.6158.5±11.1133.9±9.7＃95.3±8.284.6±9.5＃35±8.238±9.816.2±2.414.3±3.6349.4±54.4337.8±49.77.95.6＃3.83.72223217

前列地爾的主要成分是前列腺素E1，前列腺素E1作為一種血管活性藥物，具有很強(qiáng)的擴(kuò)血管作用，能夠抑制血小板聚集，改善微循環(huán)灌注，因此通過靜脈輸注前列地爾，可以改善腎臟血液動(dòng)力學(xué)，增加腎臟血流量，抑制腎素-醛固酮系統(tǒng)活性，并通過降低出球小動(dòng)脈阻力，減少腎小球內(nèi)壓，使DN時(shí)腎小球的高灌注、高濾過狀態(tài)好轉(zhuǎn)。前列腺素E1還通過抑制免疫反應(yīng)，抑制細(xì)胞因子的活性和生成，減輕腎臟的炎癥反應(yīng)，從而減少尿蛋白，起到改善和保護(hù)腎臟的作用[2]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用前列地爾能夠明顯減少DN患者的尿蛋白。本研究所采用的曼新妥是前列腺素E1脂微球載體制劑，它增強(qiáng)了其脂溶性和靶向性，利用脂微球?qū)Σ∽冄艿奶厥庥H和性，使藥物易于在病變部位積聚，達(dá)到較高的濃度，更有利于提高臨床療效。

近年研究表明，他汀類藥物除了調(diào)脂作用外還具有多重效應(yīng)，包括抗炎、抗血栓形成以及抗氧化作用等。他汀類通過增加eNOS表達(dá)、下調(diào)iNOS以及降低NAD（P）H氧化酶活性等作用發(fā)揮其保護(hù)作用，提示他汀類藥物存在一定的抗氧化作用[3]。此外，他汀類還可能減少腎小球、腎小管中巨噬細(xì)胞的浸潤。在早期DN大鼠模型上發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀可明顯減少蛋白尿。Heusinger Ribeiro等[4]報(bào)道應(yīng)用辛伐他汀10 μmol/L后48 h對(duì)SD大鼠的腎系膜細(xì)胞增生有明顯抑制作用，并能減少腎系膜細(xì)胞數(shù)目。本研究發(fā)現(xiàn)在短期應(yīng)用前列地爾就能夠明顯減少DN患者的尿蛋白量，分析可能與同時(shí)應(yīng)用辛伐他汀改善血脂及其調(diào)脂外作用有一定關(guān)系。但本研究未發(fā)現(xiàn)腎功能得到明顯好轉(zhuǎn)可能與應(yīng)用時(shí)間前列地爾和辛伐他汀時(shí)間短，同時(shí)有其他多種藥物對(duì)腎功能的影響有關(guān)。

目前研究發(fā)現(xiàn)，慢性低度炎癥也參與了DN的病理生理過程。外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)是反映體內(nèi)炎癥狀態(tài)的非特異性標(biāo)志物。白細(xì)胞水平與2型糖尿病腎病的相關(guān)性證據(jù)大多來自于臨床流行病學(xué)的研究[5]。本研究小組曾對(duì)2004～2009年在本院內(nèi)分泌科病房住院的473例腎功能正常的2型糖尿病腎病患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2型糖尿病腎病患者中外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高與尿白蛋白量有相關(guān)性，而本研究發(fā)現(xiàn)在應(yīng)用前列地爾和辛伐他汀治療后，隨著尿蛋白量的減少，外周血白細(xì)胞總數(shù)也降低，并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示了前列地爾和辛伐他汀可能具有抑制炎癥反應(yīng)的作用。血漿同型半胱氨酸作為一種反應(yīng)性血管損傷性氨基酸也是細(xì)胞炎癥因子之一，Bilgin Ozmen等[6]曾研究了血漿同型半胱氨酸水平與2型糖尿病患者微量白蛋白尿之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血漿同型半胱氨酸水平與2型糖尿病患者微量白蛋白尿量呈正相關(guān)，本研究顯示應(yīng)用前列地爾和辛伐他汀治療后血漿同型半胱氨酸水平有下降趨勢，再次說明了這兩種藥物的抗炎作用可能是發(fā)揮腎臟保護(hù)效應(yīng)的機(jī)制之一。

總之，本研究通過短期應(yīng)用前列地爾聯(lián)合辛伐他汀治療2型糖尿病腎病取得了很好的療效，未發(fā)現(xiàn)肝腎功損傷等不良反應(yīng)，方法簡單易行，在臨床上值得推廣。

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[2]曲勇，潘振宇，辛穎，等.前列腺素E1對(duì)糖尿病腎病大鼠腎臟細(xì)胞凋亡的影響及其機(jī)制的研究[J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2006，22（6）：774-777.

[3]Wassmann S，Laufs U，Baumer AT，et al.Inhibition of geranylation reduces angiotensin mediated free radical production in vascular smooth muscle cells：involvement of angiotensin AT1 receptor expression and Racl GTPase[J].Mol Pharmacol，2001，59（3）：646-654.

[4]Heusinger Ribeiro J，F(xiàn)ischer B，Goppelt Struebe M.Differential effects of simvastatin on mesangial cells[J].Kidney Int，2004，66（1）：187-195.

[5]張瑩，李霆，張代民.糖尿病腎病患者血液白細(xì)胞的變化[J].臨床軍醫(yī)雜志，2006，4（34）：143-145.

[6]Billigin Ozmen，Dilek Ozmen，Nevbahar Turgan，et al.Association between homocysteinemia and renal function in patients with type 2 diatetes mellitus[J].Annals of Clinical Laboratory Science，2002，32（10）：179-286.