程家樂(綜述)，汪 昱，姚 敬(審校)

(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院普外科，上海200000)

隨著人民生活水平的提高，膳食結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯的變化，大腸癌成為目前國內(nèi)高發(fā)的惡性腫瘤之一，大腸癌肝轉(zhuǎn)移尤其是影響生存率的最大因素。大腸癌肝轉(zhuǎn)移病因復(fù)雜，從正常大腸黏膜發(fā)展至大腸癌，大腸癌發(fā)展至肝轉(zhuǎn)移的過程是一個(gè)受多種因素影響的，多環(huán)節(jié)的復(fù)雜轉(zhuǎn)變過程，可能主要包含下列過程:正常上皮-癌前病變-大腸癌-正常間質(zhì)-間質(zhì)上皮化-上皮化間質(zhì)癌變-癌灶轉(zhuǎn)移，整個(gè)過程伴隨著多種分子標(biāo)志物的變化。現(xiàn)就上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)過程中出現(xiàn)的一些分子標(biāo)志物，以及這些標(biāo)志物對大腸癌肝轉(zhuǎn)移的早期預(yù)測和靶向治療的研究進(jìn)展予以綜述。

1 上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化和致癌作用

最近，在一些腫瘤生物學(xué)的研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多能標(biāo)志腫瘤進(jìn)展的分子機(jī)制，其中一項(xiàng)研究成果就是EMT的過程［1］。它是在胚胎形成的背景下首次發(fā)現(xiàn)的，在這個(gè)背景下，形態(tài)形成和器官形成包含了大量可塑性細(xì)胞，這些可塑性細(xì)胞在組織形態(tài)上可以從上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，也可以從間質(zhì)細(xì)胞向上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化。這樣的轉(zhuǎn)化也伴隨著分子學(xué)的變化，如鈣黏素、連環(huán)蛋白、蝸牛(Snail)家族蛋白，這些蛋白被稱作是EMT過程的調(diào)節(jié)因子［2］。大腸和肝臟的胚胎學(xué)解釋了EMT在胚胎形成中的作用。比如，眾所周知的一些遷移到大腸的細(xì)胞組成漿膜間皮，通過EMT的過程在大腸內(nèi)部遷移，使大腸血管的血管平滑肌細(xì)胞數(shù)量增加。實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，在肝臟發(fā)育的起始過程中表型和遺傳型參與 EMT［3］。

20年前的一些研究就表明這些形態(tài)學(xué)和間質(zhì)細(xì)胞樣的改變也發(fā)生在培養(yǎng)液中的癌細(xì)胞，使得它們更具侵襲性，EMT同時(shí)也會阻礙細(xì)胞的凋亡，這是癌癥的特征性標(biāo)志。比如，通過激活多種包括磷脂酰激酶3/蘇氨酸激酶和分裂素活化蛋白激酶在內(nèi)的抗凋亡信號通路，EMT和Snail家族蛋白的轉(zhuǎn)錄控制能提高細(xì)胞的壽命［4］。研究顯示許多因素能夠誘導(dǎo)EMT，許多信號通路機(jī)制也參與其中。最近的一些動物實(shí)驗(yàn)表明，EMT、致癌作用、癌癥轉(zhuǎn)移三者之間有著直接的聯(lián)系。一些人體的研究證實(shí)和原發(fā)腫瘤相比，在癌灶和轉(zhuǎn)移灶中有上皮分子標(biāo)志物的缺失和間質(zhì)分子標(biāo)志物的獲得。然而，EMT與致癌作用及癌癥轉(zhuǎn)移的關(guān)系仍然存在爭議［5］。部分原因是絕大多數(shù)支持EMT加快致癌及癌癥轉(zhuǎn)移的數(shù)據(jù)來自細(xì)胞及動物模型，此外，一些研究甚至顯示腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移可能與EMT無關(guān)。這個(gè)可能性在一個(gè)皮膚癌的動物實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)，這項(xiàng)研究的作者報(bào)道了在角質(zhì)細(xì)胞中轉(zhuǎn)化生長因子 β1(transforming growth factor-beta-1，TGF-β1)的誘導(dǎo)而不需要功能性TGF-β1受體就能引起腫瘤的轉(zhuǎn)移，沒有 EMT的跡象［6］。

2 EMT對大腸癌肝轉(zhuǎn)移的影響

結(jié)腸癌是一個(gè)用來研究和了解腫瘤生物學(xué)非常好的模型。Vogelstein證明致癌作用的多步驟過程同樣適用于其他實(shí)體腫瘤。大腸癌目前證實(shí)是一個(gè)很好的模型，用來研究EMT在一般實(shí)體腫瘤中的角色。部分原因是它廣為人知地轉(zhuǎn)移至肝臟和其他的致命部位［7］。事實(shí)上，最近一項(xiàng)采用了轉(zhuǎn)錄分析技術(shù)分析報(bào)道的研究表明，326例結(jié)腸癌患者的微點(diǎn)陣數(shù)據(jù)與EMT信號的結(jié)腸癌基因表達(dá)模式有緊密聯(lián)系［8］。

可能已經(jīng)有證據(jù)證實(shí)EMT在結(jié)腸癌的影響，但是多年來并未認(rèn)識到這一點(diǎn)。早在1998年就發(fā)現(xiàn)β-連環(huán)蛋白細(xì)胞核(EMT的標(biāo)志物)在大腸癌浸潤的邊緣過度表達(dá)［9］。很多問題沒有答案，包括結(jié)腸癌細(xì)胞能通過敵對的血流環(huán)境成功地轉(zhuǎn)移至肝臟。EMT可以提供一些解釋。以TGF-β1和Snail 1(蝸牛蛋白1)為例，著重討論EMT的生長誘導(dǎo)因子及轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子在大腸癌中的作用。

TGF-β和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)在由高分化大腸癌細(xì)胞組成的三維細(xì)胞球體中能誘導(dǎo)EMT已經(jīng)被證實(shí)，在那個(gè)系統(tǒng)中，高分化的類器官結(jié)構(gòu)被轉(zhuǎn)換成有很強(qiáng)遷移能力的單層結(jié)構(gòu)。整合素αvβ6表達(dá)的增加伴隨著EMT。在異種移植的研究中，進(jìn)一步說明在腫瘤細(xì)胞侵犯的周圍間質(zhì)組織中，鈣黏素E的缺失與整合素αvβ6表達(dá)的增加有密切聯(lián)系。重要的是，對那些臨床患者組織的研究中，研究顯示這些數(shù)據(jù)標(biāo)志著患者不良的預(yù)后。免疫組化研究顯示，F(xiàn)LH2(four-and-a-half LIM protein 2)在轉(zhuǎn)移的大腸癌組織中的高度表達(dá)，進(jìn)一步證明了TGF-β1誘導(dǎo)的EMT在大腸癌的進(jìn)展、侵襲及轉(zhuǎn)移的重要性。利用細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)，研究者發(fā)現(xiàn)FLH2在大腸癌細(xì)胞中直接誘導(dǎo)EMT，這是依靠上游通路TGF-β1的存在［10］。

一項(xiàng)獨(dú)立的研究也證明了Snail 1在大腸癌細(xì)胞中能誘導(dǎo)EMT，并用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)了一系列新在Snail 1的控制下的蛋白質(zhì)。此外，研究者利用免疫組織化學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)了一種Snail 1目標(biāo)蛋白，14-3-3σ與臨床大腸癌患者密切相關(guān)［11］。Snail 1是EMT下游的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)器。Snail 1的上游調(diào)節(jié)是什么?隨后的研究顯示，TGF-β1在大腸癌中誘導(dǎo)EMT通過FLH2也證明Snail 1確實(shí)是那一通路的下游，作用是使鈣黏素E的轉(zhuǎn)錄表達(dá)上調(diào)［12］。因此，在大腸癌中，TGF-β1是Snail1控制的EMT的重要誘導(dǎo)因子。

此外，許多別的研究證明在不同的大腸癌細(xì)胞系中有EMT的誘導(dǎo)［13］。雖然大部分是體外實(shí)驗(yàn)，這些研究已經(jīng)顯露出重要的潛在機(jī)制。因此，EMT似乎在大腸癌的發(fā)展及肝轉(zhuǎn)移中起著一定作用。更重要的是，在大腸癌EMT方面的研究可能會發(fā)現(xiàn)能有效地控制大腸癌肝轉(zhuǎn)移的重要的靶向治療。一項(xiàng)人體大腸癌細(xì)胞系和人體大腸癌組織的研究很好的證實(shí)了這個(gè)觀點(diǎn)，這個(gè)研究證實(shí)了環(huán)氧合酶2(cyclooxygenase-2，COX-2)在轉(zhuǎn)移大腸癌中的過度表達(dá)和EMT分子特征有重要的相關(guān)性［14］。這個(gè)發(fā)現(xiàn)可能非常重要，因?yàn)樵S多先前的研究表明COX-2在大腸癌發(fā)展的過程中非常重要，并且COX-2抑制劑可能對大腸癌有輔助化療的效果。此外，普通大眾有應(yīng)用COX-2抑制劑的經(jīng)歷，而且它的不良反應(yīng)比其他化療藥物要小得多。

然而，仍有許多原因來質(zhì)疑EMT在大腸癌發(fā)展、侵襲、肝轉(zhuǎn)移中的臨床重要性，一項(xiàng)最近的研究報(bào)道了神經(jīng)細(xì)胞黏附分子L1(β-連環(huán)蛋白的一個(gè)靶點(diǎn))的強(qiáng)迫表達(dá)，促進(jìn)了大腸癌的肝轉(zhuǎn)移而不通過誘導(dǎo)EMT［15］。特別是，在大腸癌組織的仔細(xì)研究中發(fā)現(xiàn)腫瘤的邊緣與腫瘤中心相比，有鈣黏素E的異常表達(dá)。所以β-連環(huán)蛋白和鈣黏素E的核超表達(dá)都是EMT的標(biāo)志，可能這些支持EMT出現(xiàn)在大腸癌的數(shù)據(jù)只出現(xiàn)在人體中，而并不出現(xiàn)在體外實(shí)驗(yàn)中，這點(diǎn)原因還不是很明確，可能是因?yàn)樗麄兯玫腍CT116和SW620大腸癌細(xì)胞系處于微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability，MSI)狀態(tài)和無功能的TGF-β受體Ⅱ狀態(tài)，這兩種狀態(tài)被證實(shí)與大腸癌中EMT的過程不能共同存在［16］。

另一個(gè)值得關(guān)注的理由是一些因子已知的復(fù)雜功能可能誘導(dǎo)EMT。TGF-β是一個(gè)典型的例子，這是研究得最好的誘導(dǎo)EMT的因子，最初它被認(rèn)為是腫瘤的抑制因子，但是現(xiàn)在被證實(shí)腫瘤能夠抵抗它的抑制效果，所以它的功能變?yōu)橛H致癌性，誘導(dǎo)EMT，親轉(zhuǎn)移性。問題仍然是這些作用什么時(shí)候能在大量的癌癥中看見。實(shí)驗(yàn)證明在早期大腸癌中TGF-β有抑制腫瘤的效果。目前的數(shù)據(jù)也表明TGF-β在大腸癌中的功能是誘導(dǎo)EMT，而不論是微衛(wèi)星穩(wěn)定或MSI狀態(tài)，也不論TGF-β受體功能的有無［16］。就這一點(diǎn)而言，一項(xiàng)研究顯示有EMT特征的大腸癌與微衛(wèi)星穩(wěn)定有重要的聯(lián)系［16］。MSI在EMT中的確切作用還不明確。確實(shí)，就像一項(xiàng)研究顯示的那樣，腫瘤細(xì)胞有MSI和有功能的TGF-β受體Ⅱ狀態(tài)在 TGF-β1的誘導(dǎo)下也經(jīng)歷 EMT［16］。因此，似乎是TGF-β1能否誘導(dǎo)EMT的關(guān)鍵在于是否存在TGF-β受體Ⅱ而不是MSI本身。

盡管EMT在大腸癌中的作用非常復(fù)雜，大量的數(shù)據(jù)表明EMT在大腸癌肝轉(zhuǎn)移中起著重要的作用。

3 針對EMT進(jìn)行靶向治療的可能性和其預(yù)測大腸癌肝轉(zhuǎn)移的標(biāo)志物

EMT作為一個(gè)生物學(xué)進(jìn)程已經(jīng)提供了大量的腫瘤生物學(xué)信息。對它研究的價(jià)值實(shí)際上可能超出對腫瘤生物學(xué)本身的研究價(jià)值，因?yàn)樵谘芯克绾握{(diào)節(jié)腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的過程中，發(fā)現(xiàn)一些分子標(biāo)志物可能在腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移方面起著決定性作用。更有研究顯示，這些標(biāo)志物可以靶向逆轉(zhuǎn)EMT、腫瘤發(fā)生和腫瘤轉(zhuǎn)移。人體研究也顯示許多標(biāo)志物有重要的預(yù)測價(jià)值［17］。當(dāng)然，大多數(shù)的標(biāo)志物是在研究其他腫瘤時(shí)發(fā)現(xiàn)的，但是現(xiàn)將討論的范圍僅局限在大腸癌肝轉(zhuǎn)移的標(biāo)志物中。

如上所述，大腸癌被證明是一個(gè)研究包括EMT在內(nèi)的腫瘤生物學(xué)的好模型，對EMT在大腸癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的研究中顯示了許多有前景的治療靶點(diǎn)和腫瘤進(jìn)展的預(yù)測指標(biāo)(圖1)。這些標(biāo)志物包括brachyury 蛋白［18］、COX-2［14］、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶［19］、連環(huán)蛋白 p120［20］、整合素 αvβ6［21］和 14-3-3σ［22］。αvβ6和 14-3-3σ 可能是大腸癌預(yù)后良好的分子標(biāo)志物。但還需要大規(guī)模的人體研究來證實(shí)這個(gè)觀點(diǎn)。COX-2抑制劑是很有前途的，因?yàn)槠鋸V泛應(yīng)用于人群，并且事實(shí)上塞來昔布已經(jīng)被證實(shí)對家族性遺傳性腺瘤息肉病有效。然而，COX-2抑制劑對心腦血管的不良反應(yīng)有待解決。細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶抑制劑在臨床前和第1階段的臨床試驗(yàn)中也顯示出很大的前景。

圖1 EMT在大腸癌及大腸癌肝轉(zhuǎn)移中作用的原理圖

4 問題多于答案

研究者面臨的問題多于答案。是否人體大腸癌侵襲性和轉(zhuǎn)移性必須經(jīng)過EMT?微環(huán)境中究竟是什么本質(zhì)的東西促使人體大腸癌的侵襲性和轉(zhuǎn)移性。關(guān)于腫瘤的微環(huán)境:腫瘤間質(zhì)中的成纖維細(xì)胞和腫瘤內(nèi)的低氧環(huán)境與EMT及致癌作用相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，從人類乳腺癌組織中提取的成纖維細(xì)胞可以誘導(dǎo)EMT，并增加體外直接共同培養(yǎng)癌細(xì)胞模型的遷移能力［23］。低氧環(huán)境在大腸癌、乳腺癌、胰腺癌細(xì)胞系中能誘導(dǎo)EMT。然而，EMT可能從另一個(gè)重要的途徑影響腫瘤微環(huán)境的本質(zhì)東西。一項(xiàng)研究顯示，癌細(xì)胞中的EMT誘導(dǎo)會導(dǎo)致多種包括白細(xì)胞介素8在內(nèi)的趨化因子分泌的增加，同時(shí)白細(xì)胞介素8也會相應(yīng)地增加EMT的誘導(dǎo)［24］。另外一些趨化因子CCL2和 CCL5與 EMT有關(guān)［25］。因此，EMT在腫瘤微環(huán)境中可以作為一個(gè)自立的過程，通過釋放趨化因子最終導(dǎo)致腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。

一些相關(guān)的問題始終存在。比如，腫瘤細(xì)胞是如何逃過肝臟的免疫敵對環(huán)境而移植到肝臟的?EMT是起到全部的作用還是部分作用?新興的數(shù)據(jù)似乎表明EMT是異質(zhì)性的，許多癌細(xì)胞處于中間的不完全的EMT狀態(tài)［26］。同時(shí)，一些研究者發(fā)現(xiàn)腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與EMT的逆轉(zhuǎn)移方向有關(guān)，這種現(xiàn)象稱作間質(zhì)細(xì)胞上皮轉(zhuǎn)移。比如，在大腸癌中，發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移與miR-200C表達(dá)的增加和特征性EMT的增加密切相關(guān)［27］。MET在癌癥轉(zhuǎn)移中的確切作用存在爭議，因?yàn)樵谝恍┌┌Y的數(shù)據(jù)中表明MET起到反腫瘤轉(zhuǎn)移的作用［28］?？傊?，哪些分子標(biāo)志物可以作為腫瘤治療的靶點(diǎn)?這一問題仍然存在。

5 結(jié)語

很明顯，面臨的問題多于答案。體外實(shí)驗(yàn)和動物實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移與EMT有著密切聯(lián)系。但是，能支持這個(gè)觀點(diǎn)的人體研究相當(dāng)有限。因此，需要更多的人體研究來明確EMT在人體腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移方面的確切作用。同時(shí)，需要專業(yè)的研究來明確EMT過程中各靶點(diǎn)藥物在治療腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中的臨床效果。

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