陳 姝(綜述)，楊麗春(審校)

(云南省第一人民醫(yī)院遺傳診斷中心，昆明650031)

超聲檢查具有方便、快速、安全的優(yōu)點(diǎn)，在孕11～13+6周進(jìn)行超聲檢查在降低圍生兒出生缺陷率，尤其是胎兒染色體異常上發(fā)揮重要作用。目前，國際上很多國家的一些醫(yī)學(xué)中心已將妊娠11～13+6周超聲測量頸項(xiàng)透明層(nutral translucency，NT)作為常規(guī)產(chǎn)前超聲檢查項(xiàng)目之一，主要用以篩查胎兒染色體異常。1992年，Nicolaides等［1］提出使用“頸項(xiàng)透明層”這一名稱來描述早孕期胎兒頸部皮下的無回聲帶。利用超聲測定NT厚度在產(chǎn)前檢查中有著十分重要的臨床意義?，F(xiàn)綜合國內(nèi)外文獻(xiàn)探討胎兒NT在產(chǎn)前超聲檢查篩查染色體異常中的應(yīng)用價(jià)值。

1 NT的定義

胎兒NT是指胎兒頸項(xiàng)背部皮膚層與筋膜層之間軟組織的最大厚度，反映皮下組織內(nèi)淋巴液體的積聚。妊娠14周前胎兒淋巴系統(tǒng)未發(fā)育健全，少部分淋巴液聚集在頸部淋巴囊或淋巴管內(nèi)，形成NT;14周后淋巴系統(tǒng)發(fā)育完善，積聚的淋巴液迅速引流到頸內(nèi)靜脈，NT隨之消失;16周后改稱為頸后皺褶皮層厚度，反映在聲像圖上，即為胎兒頸后部皮下組織的無回聲層。1992年Nicolaides等［1］首次發(fā)現(xiàn)胎兒NT與胎兒染色體異常之間的聯(lián)系，近來的研究陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，胎兒NT增厚，還與胎兒畸形、胎兒宮內(nèi)生長受限、胎兒死亡及多種遺傳綜合征也有明顯相關(guān)，在孕11～13+6周(此時(shí)頭臀長相當(dāng)于45～84 mm)進(jìn)行胎兒NT的測量和超聲標(biāo)志物的探查已成為胎兒染色體異常重要的篩查方法之一，能夠提供重要的遺傳學(xué)信息，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的胎兒解剖結(jié)構(gòu)異常。

2 NT的超聲檢查時(shí)間

一般認(rèn)為在孕11～13+6周超聲測量胎兒NT較好，但頭臀長范圍應(yīng)在45～84 mm。選擇孕11周作為最早測量NT的時(shí)間的原因在于:①孕11周前進(jìn)行絨毛取樣與胎兒橫向截肢畸形有關(guān);②許多畸形都不易在孕11周前利用超聲檢查診斷或排除。以孕13+6周作為測量NT的時(shí)間上限的原因在于:①可使異常胎兒的母親在早孕期即可終止妊娠以將損傷降到最低;②染色體異常的胎兒出現(xiàn)NT增厚在孕14～18周的概率低于孕14周前;③在孕11～13+6周測量NT的成功率在98%～100%，而孕14周后，由于胎兒活動(dòng)度增大，測量難度加大，故成功率下降至90%。經(jīng)腹部超聲測量及經(jīng)陰道超聲測量的成功率相似。

3 NT的測量方法

在獲得英國胎兒醫(yī)學(xué)基金會(huì)頒發(fā)的“胎兒頸后透明層測量資格證書”后，對觀察對象進(jìn)行NT值的測量，測量時(shí)嚴(yán)格按照英國胎兒醫(yī)學(xué)基金會(huì)對孕11～13+6周孕婦的超聲掃查標(biāo)準(zhǔn)，圖像盡可能放大，使圖像內(nèi)只包括胎兒頭部及上胸部，光標(biāo)尺的輕微移動(dòng)只能改變量度結(jié)果的0.1 mm，在進(jìn)行圖像放大時(shí)，必須把補(bǔ)償功能調(diào)低，以避免誤將游標(biāo)尺放在線條模糊的邊界而低估了NT厚度，測量NT值時(shí)，應(yīng)取得良好的胎兒正中矢狀切面并在胎兒自然姿勢下測量，胎兒頸部過度伸長，則會(huì)高估測量量度，頸部過度屈曲，則會(huì)低估測量量度。此外，因?yàn)樵诖巳焉锲?，胎兒皮膚與羊膜在聲像圖上均表現(xiàn)為一薄膜強(qiáng)光帶，因此必須仔細(xì)辨認(rèn)，區(qū)別羊膜和胎兒頸背部皮膚最好的方法是在胎動(dòng)時(shí)進(jìn)行區(qū)別，胎動(dòng)時(shí)頸背部皮膚隨胎動(dòng)而動(dòng)，而羊膜無此表現(xiàn)。在胎兒皮膚與頸椎軟組織之間最寬處測量NT值，游標(biāo)放在定義NT厚度的界線上一白色的邊界上致兩者融合而不易看到游標(biāo)尺，測量三次并記錄最大值，頸部被臍帶圍繞時(shí)，測量臍帶上與臍帶下的NT厚度，取平均值。注意在正中矢狀切面上測量NT，如果切面不滿意，可等待胎動(dòng)后胎兒位置改變再觀察測量;有頸部腦脊膜膨出、頸部臍帶時(shí)，注意辨認(rèn)，避免誤測;胎兒頸部姿勢亦可影響NT的測量，在胎兒頸部自然伸展?fàn)顟B(tài)下，NT測量的可重復(fù)性最佳，同一操作者之間及不同操作者之間可重復(fù)性測量有一定差異。

4 NT的判斷標(biāo)準(zhǔn)

最近研究表明，胎兒NT厚度隨著孕齡的增加而增加，因此，在早孕中期與早孕晚期測量NT，顯然不能使用同一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)來判斷。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為不同孕周使用不同截?cái)嘀祦砼袛喔舾星腋咛禺愋?，但大部分研究者仍使用NT＞3 mm為異常標(biāo)準(zhǔn)［2］。NT正常值范圍隨孕周的增大而增大。通常在妊娠18～22周胎兒畸形篩選超聲時(shí)進(jìn)行胎兒頸項(xiàng)皮膚、皮下組織厚度的測量，測量在胎頭小腦橫徑平面上進(jìn)行，當(dāng)測量值＞6 mm時(shí)診斷為增厚。

5 NT增厚的臨床意義

NT厚度的測定對臨床有重要意義，超聲測量胎兒結(jié)構(gòu)異常與染色體異常的眾多超聲指標(biāo)中以NT的意義最大，NT增厚越明顯，發(fā)生胎兒結(jié)構(gòu)異常與染色體異常的概率越大。有文獻(xiàn)報(bào)道［3］，在孕11～13+6周的NT增厚的胎兒中，有10%合并有染色體異常，包括 21-三體綜合征、18-三體綜合征、13-三體綜合征、Turner綜合征等，而在染色體正常NT增厚的胎兒中，4%～20%存在有解剖結(jié)構(gòu)異常或遺傳綜合征，尤其是嚴(yán)重的心臟畸形，還有一些不明原因的胎死宮內(nèi)和新生兒死亡。Tsai等［4］發(fā)現(xiàn)，NT厚度大于正常是篩查三體綜合征有意義的超聲標(biāo)志，包括21-三體發(fā)病率 1/800，18-三體發(fā)病率 1/4000，13-三體發(fā)病率1/6000。妊娠早期檢出三體綜合征中90%胎兒NT測量值 ＞2.0 mm。1995年，Pandya等［5］報(bào)道1015例因早孕期NT增厚而進(jìn)行的染色體檢查，發(fā)現(xiàn)NT厚度分別為3、4、5 mm及＞6 mm發(fā)生染色體三體(21-三體、13-三體、18-三體)的危險(xiǎn)性較單憑孕婦年齡估計(jì)分別增加3倍、18倍、28倍及36倍，發(fā)生Turner綜合征和三倍體危險(xiǎn)性分別增加9倍和8倍。在染色體正常的胎兒中，NT的增厚，心臟和胎兒其他結(jié)構(gòu)畸形以及胎兒丟失發(fā)生率明顯增高，當(dāng)NT＞5 mm時(shí)，約為13%。這一研究也似乎說明，NT增厚與心臟畸形有關(guān)，包括染色體正常與染色體異常胎兒。Hackshan等［6］報(bào)道，妊娠早期測定NT結(jié)合孕婦年齡，三體綜合征胎兒的陽性率明顯高于其他時(shí)期。妊娠早期為1∶29，妊娠中期為1∶55，比單獨(dú)以孕婦年齡作為標(biāo)準(zhǔn)診斷的敏感性高。Spencer等［7］報(bào)道NT與游離β-人絨毛膜促性腺激素(free β-human chorionic gonadotrophin，fβ-HCG)及妊娠相關(guān)血漿蛋白 A(pregnancy-associated plasma protein-A，PAPP-A)相結(jié)合應(yīng)用于早孕期，曾妊娠過三體綜合征胎兒，這幾項(xiàng)指標(biāo)為陽性的婦女再次妊娠三體綜合征胎兒的可能性升高1.5～2倍。Niemimaa等［8］也于2001年報(bào)道這一聯(lián)合方法對早孕期篩查21-三體胎兒價(jià)值較大。當(dāng) PAPP-A水平下降，fβ-HCG上升，21-三體胎兒的檢出率為80%，假陽性率為5%，這是早期篩查的最佳組合。Benn等［9］于2002年報(bào)道，早孕期胎兒NT的超聲掃查聯(lián)合母親血清學(xué)檢查，是篩查唐氏綜合征非常有用的方法，在胎兒NT增厚的基礎(chǔ)上，如果發(fā)現(xiàn)了孕婦血清學(xué)陽性指標(biāo)，不論胎兒染色體核型正常與否，胎兒畸形的概率也會(huì)大大增加。

6 NT增厚與唐氏綜合征

6.1 NT增厚在唐氏綜合征早孕期聯(lián)合篩查中的作用 NT增厚對染色體異常特別是21-三體綜合征的早期篩查及減少其出生具有重要意義，是孕早中期產(chǎn)前超聲篩查的主要指征之一，作為胎兒唐氏綜合征篩查的一個(gè)指標(biāo)使產(chǎn)科超聲發(fā)生了革命性的改變，它是一種無創(chuàng)性檢查，許多使用相同或類似方法進(jìn)行的大規(guī)模研究證實(shí)了NT在產(chǎn)前胎兒篩查中的性能和有效性。由此，這一檢測項(xiàng)目第一次被普遍接受并被納入常規(guī)的臨床實(shí)踐之中。如果在妊娠10～13周把NT值結(jié)合血清標(biāo)志PAPP-A等離子和fβ-hCG、在妊娠14～22周結(jié)合血清標(biāo)志物PAPP-A、fβ-hCG測量和inhibin-A構(gòu)成一個(gè)組合測試，可以使染色體異常胎兒的檢出率可以達(dá)到98%(假陽性率為5%)［10］。因此，早孕期NT聯(lián)合母血清中的PAPP-A和fβ-HCG進(jìn)行早孕期唐氏綜合征篩查，與單純的二聯(lián)血清篩查相比，可有效地提高染色體異常的檢出率，并可有效地提前胎兒異常的產(chǎn)前診斷時(shí)間。

6.2 唐氏綜合征的超聲軟指標(biāo) 唐氏綜合征患兒在超聲上除了頸項(xiàng)透明層增厚外，尚有一系列特殊的軟指標(biāo)表現(xiàn)［11］，如鼻骨缺失或發(fā)育不良、鼻前皮膚增厚、眼距增寬(正常胎兒眼內(nèi)距約為眼外距的1/3)，前額前凸、吐舌、脈絡(luò)膜叢囊腫(18-三體征胎兒更為多見)、心臟灶性強(qiáng)回聲、心臟結(jié)構(gòu)異常、雙腎回聲增強(qiáng)、腸管回聲增強(qiáng)、肱、股骨短小(以肱骨短小更具意義。Bahado-Singh等［12］曾于1998報(bào)道，通過超聲測量胎兒肱骨長度，配合人絨毛膜促性腺激素、甲胎蛋白以及孕婦年齡篩查唐氏綜合征優(yōu)于傳統(tǒng)的篩查方法)，雙手第五指中節(jié)指骨闕如、草鞋足、搖椅足、足內(nèi)翻等。一旦超聲上發(fā)現(xiàn)上述軟指標(biāo)，都應(yīng)引起高度警惕，建議進(jìn)行胎兒染色體檢查。

7 NT增厚與其他染色體異常

7.1 NT增厚與18-三體綜合征 早孕期超聲發(fā)現(xiàn)多發(fā)畸形當(dāng)中，染色體異常最多見的為18-三體綜合征。18-三體綜合征，又稱為Edwards綜合征，發(fā)生率約占活產(chǎn)兒的1/3000，基本上都表現(xiàn)為多發(fā)的嚴(yán)重畸形早孕期，NT增厚尤其是當(dāng)NT厚度＞6 mm時(shí)，發(fā)生18-三體綜合征的危險(xiǎn)性是單憑母親年齡估計(jì)的36倍，早孕期除了NT增厚外，超聲尚可發(fā)現(xiàn)草莓頭、Dandy-Walker畸形、腦積水、小下頜、唇腭裂、重疊指、足內(nèi)翻、橈骨發(fā)育不良、心臟畸形、臍膨出、膈疝、單臍動(dòng)脈等異常標(biāo)志。早孕期超聲發(fā)現(xiàn)上述多發(fā)畸形標(biāo)志，可以大大減少18-三體綜合征胎兒中晚孕期胎兒宮內(nèi)及新生兒死亡的概率［13］。

7.2 NT增厚與13-三體綜合征 13-三體綜合征又稱為Pateau綜合征，發(fā)生率約占活產(chǎn)兒的1/5000，Lehman等［14］的研究表明，91%的 13-三體綜合征伴有明顯的胎兒多發(fā)結(jié)構(gòu)畸形，并指出產(chǎn)前超聲檢查發(fā)現(xiàn)胎兒多發(fā)結(jié)構(gòu)異常指標(biāo)可以畸形染色體檢查以盡早期發(fā)現(xiàn)13-三體綜合征胎兒。早孕期，13-三體綜合征胎兒的NT增厚主要表現(xiàn)為頸部形成水囊瘤，當(dāng)NT＞5 mm時(shí)，發(fā)生13-三體綜合征的危險(xiǎn)性是單憑母親年齡估計(jì)的28倍。此外，尚可發(fā)現(xiàn)小頭畸形、前腦無裂畸形、雙側(cè)唇腭裂、腦室擴(kuò)張、心臟畸形、臍膨出、多囊腎、多指(趾)畸形等。預(yù)后極差，存活至足月者，出生后幾小時(shí)或幾天內(nèi)即可死亡［15］。

7.3 NT增厚與Turner綜合征 Turner綜合征又稱為先天性卵巢發(fā)育不良綜合征，發(fā)生率在活產(chǎn)兒中約占1/5000，可分為兩大類:致死型與非致死型Turner綜合征。典型的致死型Turner綜合征早孕期即可表現(xiàn)為頸部較大的囊狀淋巴管瘤，胎兒全身水腫，伴少至中量胸腔積液及腹水、心臟畸形、腎臟畸形等。頸部囊狀淋巴管瘤即為淋巴液過多地聚集在頸項(xiàng)透明層內(nèi)使NT逐漸增厚最終形成水囊瘤［16］。Turner綜合征之瘤體一般較大，內(nèi)可見多個(gè)分隔光帶，囊內(nèi)除分隔光帶外均為無回聲區(qū)，胎兒全身皮下組織廣泛水腫似穿著一層厚厚的“太空衣”，故稱為“太空衣水腫征”，但并非所有頸部水囊瘤都是致死型Turner綜合征，只有70%為致死型Turner綜合征，另5%為18-三體綜合征，5%為21-三體綜合征，約20%胎兒染色體正常，非致死型Turner綜合征產(chǎn)前超聲可無任何表現(xiàn)，新生兒亦沒有特殊的臨床表現(xiàn)，只有進(jìn)行染色體核型分析才能診斷［15］。

8 NT增厚與先天性心臟病

雖然染色體異常的胎兒基本都合并先天性心臟病，但是染色體正常的胎兒中，先天性心臟結(jié)構(gòu)畸形，是導(dǎo)致NT增厚的非染色體異常最常見的原因。Hyett等［17］于1999年對29 154例染色體完全正常的胎兒進(jìn)行了11～13+6周的超聲掃查，發(fā)現(xiàn)每1000例胎兒中就有約50例胎兒有心臟結(jié)構(gòu)或大動(dòng)脈的異常，而50例胎兒中有28例NT是增厚的，由此可以說明:NT增厚，心臟及大血管結(jié)構(gòu)畸形發(fā)生率也隨之增高，并且建議將早孕期NT厚度測量作為胎兒先天性心臟病發(fā)病的早期篩查指標(biāo)。此外，臨床在早孕期胎兒超聲檢查中發(fā)現(xiàn)，多數(shù)NT增厚的胎兒心臟內(nèi)僅見灶性強(qiáng)回聲光斑，余心臟結(jié)構(gòu)正常。Bromley等［18］的研究表明，18%的唐氏綜合征的胎兒可檢出心臟灶性強(qiáng)回聲光斑，有心臟灶性強(qiáng)回聲光斑的胎兒患唐氏綜合征的危險(xiǎn)較單憑母親年齡估計(jì)高出4倍。但這一項(xiàng)研究的對象為高危人群(胎兒NT增厚，母親高齡)，在低危人群中，單純心臟灶性強(qiáng)回聲光斑與心臟畸形無明顯關(guān)系?？傊缭衅谔篘T增厚不僅是染色體異常的重要篩查指標(biāo)，對于早期發(fā)現(xiàn)胎兒心臟及大動(dòng)脈異常也具有非常重要的意義。

每位孕婦都有懷有染色體異常胎兒的風(fēng)險(xiǎn)，這由婦孕的背景、年齡及孕周而定，多種染色體異常的風(fēng)險(xiǎn)都會(huì)隨著孕婦年齡而上升，胎兒NT厚度可用于早期評估染色體異常、多種結(jié)構(gòu)異常及遺傳病，尤其是對孕11～13+6周的孕婦進(jìn)行超聲掃查能夠盡早地發(fā)現(xiàn)胎兒大多數(shù)的結(jié)構(gòu)畸形及染色體異常［19］。

［1］Nicolaides KH，Snijders RJ，Gosden CM，et al.Ultrasonographically detectable markers of fetal chromosomal abnormalities［J］.Lancet，1992，340(8821):704-707.

［2］李勝利.胎兒畸形產(chǎn)前超聲診斷學(xué)［M］.北京:人民軍醫(yī)出版社，2004:567-569.

［3］宋桂寧，梁梅英，魏艷秋，等.胎兒頸項(xiàng)透明層增厚與染色體異常的關(guān)系［J］.中國婦產(chǎn)科臨床雜志，2011，12(4):265-267.

［4］Tsai MS，Huang YY，Hwa KY，et al.Combined measurement of fetal nuchal translucency，maternal serum freebata—hCG，and pregnancyassociated plasma protein A for first trimester Down's syn-drome screening［J］.J Formos Med Assoc，2001，100(5):319-325.

［5］Pandya PP，Snijders RJ，Johnson S.Natural history of trisomy 21 fetuses with increased nuchal translucency thickness［J］.Ultrasound Obstet Gynecol，1995，5(6):381-383.

［6］Hackshan AK，Wald NJ.Assessement of the value of reporting partial screening resultsin prenatal screening for Down's syndrome［J］.Prenat Diagn，2001，21(9):737-740.

［7］Spencer K.Between pregnancy biological Variability of first trimester markers of Down's syndrome:implications for screening in subsequent pregnancies［J］.Prenat Diagn，2001，21(6):445-447.

［8］Niemimaa M，Suonpaa M，Perheentupa A，et al.Evaluation of-first trimester matemal serum and ultra-sound screening for Down＇s syndrom in Eastern and Northern Finland［J］.Eur J Hum Genet，2001，9(6):404-408.

［9］Benn PA.Advances in prenatal screening for Down syndrome:Ⅱfirst trimester testing，integrated testing，and future directions［J］.Clin Chim Acta，2002，324(1/2):1-11.

［10］孫倩，馬潤玫，陳卓.超聲探查胎兒頸項(xiàng)透明層及超聲標(biāo)記物在產(chǎn)前篩查中的應(yīng)用［J］.中華臨床醫(yī)師雜志:電子版，2011，5(9):2669-2671.

［11］Egan JF，Rodis JF，Benn PA.Ultrasound markers of tetal Down syndrome［J］.JAMA，2001，285(22):2856-2857.

［12］Bahado-Singh RO，Kovanci E，Deren O，et al.New Down syndrome screening algorithm:ultrasonographic biometry and multiple serum markers combined with maternal age［J］.Am J Obstet Gynecol，1998，179(6 Pt 1):1627-1631.

［13］Ekelund CK，Petersen OB，Skibsted L，et al.First-trimester screen-ing for trisomy 21 in Denmark:implications for detection and birth rates of trisomy 18 and trisomy13［J］.Ultrasound Obstet Gynecol，2011，38(2):140-144.

［14］Lehman CD，Nyberg DA，Winter TC 3rd，et al.Trisomy 13 syndrome:prenatal US findings in a review of 33 cases［J］.Radiology，1995，194(1):217-222.

［15］李勝利.胎兒畸形產(chǎn)前超聲診斷學(xué)［M］.北京:人民軍醫(yī)出版社，2010:580-582.

［16］Whitlow BJ，Lazanakin ML，Kadir RA，et al.The significance of ehoroids plexus cysts，echogenicloci in the heart and renal pyelectasis in the first trimester［J］.Ultrasound Obstet Gynecol，1998，12(6):385-390.

［17］Hyett J，Perdu M，Sharland G.Using fetal nuchal translucency to screen for major congenital cardiac defects at 10-14 weeks gestation:population based cohort study［J］.BMJ，1999，318(7176):81-85.

［18］Bromley B，Lieberman E，Laboda L，et al.Echogenic intracardiac focus:a sonographic sign for fetal Down syndrome［J］.Obstet Gynecol，1995，86(6):998-1001.

［19］Whitlow BJ，Chatzipapas IK，Lazanakis ML，et al.The value of sonography in early pregnancy for the detection of fetal abnormalities in an unselected population［J］.Br J Obstet Gynaecol，1999，106(9):929-936.