李 奎(綜述)，郝 進(jìn)(審校)

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院皮膚科，重慶 400010)

嗜酸粒細(xì)胞增多綜合征的治療進(jìn)展

李 奎△(綜述)，郝 進(jìn)※(審校)

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院皮膚科，重慶 400010)

嗜酸粒細(xì)胞增多綜合征(HES)是一組病因不明，以骨髓、外周血和組織中嗜酸粒細(xì)胞增多為特點(diǎn)，并累及多器官的疾病。隨著HES發(fā)病機(jī)制的研究，越來越多的亞類被獨(dú)立出來，發(fā)病機(jī)制明確的(如FIP1L1-PDGFRA)融合基因陽性導(dǎo)致的HES有特效的治療藥物——伊馬替尼，病因不明的HES以糖皮質(zhì)激素為主。同時(shí)，新型生物制劑(如美泊利單抗、阿倫單抗)也顯示出了良好的應(yīng)用前景。

嗜酸粒細(xì)胞增多綜合征;發(fā)病機(jī)制;治療

嗜酸粒細(xì)胞增多綜合征(hypereosinophilic syndrome，HES)是一組病因不明，以血液和(或)骨髓嗜酸粒細(xì)胞持續(xù)增多，組織中大量嗜酸粒細(xì)胞浸潤為特征的疾病。1975年，Chusid等［1］提出HES的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①外周血嗜酸粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)＞1.5×109/L，并持續(xù)6個(gè)月以上或少于6個(gè)月但伴有器官受損的證據(jù)。②其他原因引起的嗜酸粒細(xì)胞增多除外，如寄生蟲感染、過敏性疾患或其他可引起嗜酸粒細(xì)胞增多的疾病。③出現(xiàn)多系統(tǒng)多器官損害。隨著發(fā)病機(jī)制的深入研究，目前HES包括6個(gè)亞類：骨髓增殖異常型 HES、異常 T淋巴細(xì)胞型 HES、Undefined HES、Familial HES、Overlap HES、Associated HES［2］，各個(gè)亞類治療方案有所不同，現(xiàn)就HES的治療進(jìn)展予以綜述。

1 骨髓增殖異常型HES的治療

該類型HES的嚴(yán)重性取決于累及心臟的程度，可分為三個(gè)時(shí)期：急性壞死期、血栓形成期、纖維化期［3］。其他表現(xiàn)有肥大細(xì)胞的增多、胰蛋白酶活性的增強(qiáng)以及骨髓纖維化等［4］。4號染色體的一段刪除突變導(dǎo)致FIP1L1-PDGFRA融合基因的形成并表達(dá)一種高酪氨酸激酶活性的蛋白質(zhì)，是此類HES發(fā)病的本質(zhì)原因［5-6］。因此，酪氨酸激酶抑制劑-伊馬替尼對FIP1L1-PDGFRA融合基因陽性的HES患者有特效。一項(xiàng)關(guān)于意大利人的多中心前瞻性研究顯示，196例HES患者中有27例(13.8%)為FIP1L1-PDGFRA融合基因陽性，27例患者在用了伊馬替尼治療后全部得到了完全血液學(xué)緩解，治療期間通過反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)并未檢測到FIP1L1-PDGFRA融合基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物。3例患者停止使用伊馬替尼治療后基因產(chǎn)物又很快升高，再次使用治療后又再次檢測不到。其中有15例伴有器官損害，肺、脾、肝及軟組織損傷3個(gè)月內(nèi)得到恢復(fù)，心臟損傷卻一直持續(xù)［7］。一項(xiàng)關(guān)于伊馬替尼的治療劑量與FIP1L1-PDGFRA融合基因表達(dá)關(guān)系的研究顯示，300～400 mg/d劑量共12個(gè)月可使FIP1L1-PDGFRA融合基因不表達(dá)。逐漸減量后有1例患者在減到100 mg/d時(shí)FIP1L1-PDGFRA融合基因重新表達(dá)，其余4例能夠完全停藥。4例當(dāng)中有3例在停止使用伊馬替尼治療2～3個(gè)月后FIP1L1-PDGFRA融合基因重新表達(dá)，最后1例在5個(gè)月后檢測到了FIP1L1-PDGFRA融合基因的重新表達(dá)。這些數(shù)據(jù)說明FIP1L1-PDGFRA融合基因在伊馬替尼治療期間被抑制但并未被消除，同時(shí)分子學(xué)監(jiān)測是決定控制病情的伊馬替尼的最佳劑量的最有用的方法［8］。有研究表明，使用較低劑量的伊馬替尼可使FIP1L1-PDGFRA融合基因陽性的慢性嗜酸粒細(xì)胞白血病患者得到持續(xù)緩解［9］。因此，骨髓增殖異常型HES患者應(yīng)及早和持續(xù)使用伊馬替尼治療。

2 異常T淋巴細(xì)胞型HES的治療

一項(xiàng)對特發(fā)性HES的大型研究發(fā)現(xiàn)異常T淋巴細(xì)胞克隆增殖并產(chǎn)生白細(xì)胞介素(interleukin，IL)5的異常情況，而IL-5是嗜酸粒細(xì)胞增殖、分化所必需的，這些發(fā)現(xiàn)認(rèn)識了一個(gè)由異常T淋巴細(xì)胞克隆增殖產(chǎn)生IL-5而導(dǎo)致的一類HES，并把它命名為異常T淋巴細(xì)胞型HES，最主要的導(dǎo)致異常T淋巴細(xì)胞型HES的為CD3－CD4+T淋巴細(xì)胞克隆［10］。最近研究表明，HES患者有高頻率的T淋巴細(xì)胞異常［11］。該類型患者皮膚受累最為常見，包括瘙癢癥、濕疹、紅皮病、蕁麻疹和血管性水腫，一般情況下，異常淋巴細(xì)胞型HES不像骨髓增殖異常型HES那樣表現(xiàn)出心臟受累［10］。目前來看，治療上消除異常T淋巴細(xì)胞克隆是非常重要的，糖皮質(zhì)激素仍然是一線用藥，據(jù)一些報(bào)道來看結(jié)果并不是很滿意，雖然患者的臨床癥狀和外周血嗜酸粒細(xì)胞數(shù)目得到明顯改善，但血中克隆T淋巴細(xì)胞數(shù)目變化不大或下降較少［12］。有報(bào)道干擾素α結(jié)合糖皮質(zhì)激素有較好效果，可使血液中CD3－CD4+細(xì)胞完全消失［13］。有研究表明，靜脈滴注CD52單克隆抗體-阿倫單抗每周1～3次、每次5～30 mg可使91%的HES患者嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降至正常、臨床癥狀得到明顯緩解，需要注意阿倫單抗免疫抑制的不良反應(yīng)［14］。美泊利單抗可以減少HES患者糖皮質(zhì)激素用量，它對異常淋巴細(xì)胞型HES的療效需要進(jìn)一步的研究［15］。Roufosse 等［16］研究表明美泊利單抗對異常淋巴細(xì)胞型HES有確切療效。由于異常T淋巴細(xì)胞型HES有變?yōu)門細(xì)胞淋巴瘤的危險(xiǎn)性，因此要定期監(jiān)測外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(每3個(gè)月1次)和異常T淋巴細(xì)胞的比例(每6個(gè)月1次)，同時(shí)還要每1～2年對骨髓進(jìn)行細(xì)胞遺傳學(xué)監(jiān)測［17］。

3 Undefined HES的治療

Undefined HES被分為三類：外周血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增高但沒有癥狀、外周血嗜酸細(xì)胞計(jì)數(shù)增高伴周期性血管性水腫以及可有組織器官損害，但沒有骨髓增殖異常型HES和異常T淋巴細(xì)胞型HES的診斷要點(diǎn)［2］。有些學(xué)者認(rèn)為，Undefined HES實(shí)際上是異常T淋巴細(xì)胞型HES［18］。此類HES的治療仍以糖皮質(zhì)激素為一線用藥，當(dāng)有心、肺功能不全或進(jìn)行性癱瘓等嚴(yán)重并發(fā)癥時(shí)，應(yīng)立即給予甲潑尼龍1 mg/(kg·d)靜脈滴注治療，輕癥患者可予潑尼松1 mg/(kg·d)口服治療，1～2周后酌情逐漸減量。只有皮膚損害沒有內(nèi)臟累及的初始劑量可以更小(潑尼松10～20 mg/d)。對于沒有癥狀的特發(fā)性HES患者，除非外周血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞30×109/L，否則可不必予以藥物治療［2，17，19］。雖然羥基脲和干擾素α也有效，但是不良反應(yīng)限制了它的應(yīng)用［20］。對糖皮質(zhì)激素抵抗或不能耐受其不良反應(yīng)的患者也可試用伊馬替尼，有伊馬替尼治療FIP1L1-PDGFRA融合基因陰性患者有效的報(bào)道［21-22］。有研究證明，短療程高劑量伊馬替尼(800 mg/d)可能對FIP1L1-PDGFRA融合基因陰性的HES患者有較好的療效［21］。一項(xiàng)臨床研究表明，IL-5單克隆抗體-美泊利單抗能顯著減少HES患者外周血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，降低糖皮質(zhì)激素維持用量，同時(shí)未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，認(rèn)為美泊利單抗是此類患者長期維持用藥的一個(gè)良好的選擇［23］。其他如苯丁酸氮芥、長春新堿、甲氨蝶呤、環(huán)孢霉素、環(huán)磷酰胺等亦可作為少數(shù)對糖皮質(zhì)激素不敏感患者的替代治療，但不宜作為一線用藥［17］。

4 其他類HES的治療

有研究表明家族性HES為常染色體占主導(dǎo)的顯性遺傳，相關(guān)基因定位于5q31～33，并認(rèn)為此類患者如果沒有癥狀無需治療，如有癥狀可參考Undefined HES的治療方法［24］。Overlap HES患者具有的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查不符合其他任何一種HES類型，損害通常嚴(yán)格限于某一個(gè)器官，如嗜酸粒細(xì)胞性胃腸炎和嗜酸粒細(xì)胞性結(jié)腸炎伴有外周血嗜酸粒細(xì)胞增多，都?xì)w于這一類，治療藥物可考慮潑尼松、羥基脲、干擾素 α 等［25］。Associated HES包括變應(yīng)性肉芽腫性血管炎、系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥、獲得性免疫缺陷綜合征、結(jié)節(jié)病和炎性腸病等，當(dāng)患者有心肌損害、嗜酸粒細(xì)胞明顯增多，并且有哮喘和多發(fā)性鼻息肉史時(shí)，應(yīng)高度懷疑為變應(yīng)性肉芽腫性血管炎，應(yīng)及早、持續(xù)地給予糖皮質(zhì)激素治療，其他類型可能需要臨床各科綜合治療［17］。

5 結(jié)語

發(fā)病機(jī)制明確的HES顯示有較好的治療手段，如伊馬替尼對FIP1L1-PDGFR融合基因陽性的HES患者有特效，對于病因未明的HES類型(如Undefined HES)以糖皮質(zhì)激素治療為主，應(yīng)繼續(xù)研究其發(fā)病機(jī)制以發(fā)現(xiàn)更好的分子靶向治療藥物。同時(shí)，對于病因未明的HES患者，新型治療藥物(如美泊利單抗、阿倫單抗)顯示出良好的應(yīng)用前景，尚需要進(jìn)一步地深入研究或研制出其他類型的新型生物制劑。

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Therapeutic Progress of Hypereosinophilic Syndrome

LI Kui，HAO Jin.(Department of Dermatology，the Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing400010，China)

As a group of idiopathic diseases of unknown origin，hypereosinophilic syndrome(HES)is characterized by eosinophilia in bone marrow，peripheral blood and tissue usually with multiple-organ involvement.With the the progress of research of HES pathogenesis，more and more varieties were defined.Clear pathogenesis of HES such as FIP1L1-PDGFRA fusion gene positive HES has a special efficient drug-imatinib，and the rest with unclear pathogenesis are mainly treated with glucocorticoid.Meanwhile，new biological agents such as mepolizumab and alemtuzumab have also shown a promising prospect.

Hypereosinophilic syndrome;Pathogenesis;Therapy

R751

A

1006-2084(2012)15-2459-03

2011-12-29

2012-04-23 編輯：伊姍