程 黎 李建華 (復(fù)旦大學(xué)附屬第五人民醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200040)

隨著年齡增長(zhǎng)，房顫對(duì)腦卒中發(fā)生率的影響持續(xù)增加，到80～90歲，房顫成為影響腦卒中發(fā)病率的唯一的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔1〕。薈萃分析證明，用華法林積極抗凝治療可使房顫導(dǎo)致的腦栓塞危險(xiǎn)性顯著下降(降低41% ～81%)〔2〕。由于80歲以上房顫高齡患者依從性較差，全身并發(fā)癥較多，華法林治療時(shí)存在更高風(fēng)險(xiǎn)，故本文針對(duì)80歲以上房顫同時(shí)伴有血栓形成史的患者應(yīng)用華法林抗凝的效果及安全性進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院2002年6月至2010年6月收入的房顫伴有血栓形成史的腦栓塞高危患者24例，其中女18例，男6例。年齡81～87〔平均(82.9±7.5)〕歲。其中風(fēng)濕性心臟病8例，快慢綜合征(SSS)安置心臟永久起搏器4例，高血壓4例，慢性心衰6例，冠心病6例(1例合并SSS，2例合并慢性心衰)。24人中16例有過(guò)腦梗死病史。有過(guò)腦梗死3次和2次的患者各2例。雙下肢動(dòng)脈栓塞患者2例，曾兩次行取栓手術(shù)，腸系膜動(dòng)脈栓塞1例。房顫病史4～20〔平均(8.1±2.5)〕年。

1.2 治療方法 所有病人用藥前均查血常規(guī)、肝腎功能、凝血酶原時(shí)間、心電圖、心超。腦梗死患者均做頭顱CT除外腦出血，嚴(yán)重腦梗死患者待病情穩(wěn)定1個(gè)月左右復(fù)查頭顱CT無(wú)顱內(nèi)出血。華法林由上海信誼藥廠生產(chǎn)，每片2.5 mg，開(kāi)始口服華法林劑量為每天1.25～2.5 mg，長(zhǎng)期服用，療程至少一年。用藥第1個(gè)月每周隨訪(fǎng)一次國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)，根據(jù)INR指標(biāo)調(diào)整華法林劑量。1個(gè)月后改為每2周隨訪(fǎng)一次，2～3個(gè)月后改為每1～2個(gè)月隨訪(fǎng)一次。隨訪(fǎng)過(guò)程中若發(fā)現(xiàn)INR波動(dòng)大，以及皮膚黏膜瘀斑等出血傾向，隨時(shí)增加隨訪(fǎng)次數(shù)。

1.3 檢查指標(biāo) 檢查患者治療前后的凝血指標(biāo)變化，包括凝血酶原時(shí)間(PT)、INR、纖維蛋白原(FIB)、活化部分凝血酶時(shí)間(APTT)、血小板(PLT)。檢查患者治療前后的總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)含量變化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1隨訪(fǎng)結(jié)果 服藥隨訪(fǎng)至今，無(wú)1人出現(xiàn)大出血并發(fā)癥，無(wú)1人再次出現(xiàn)急性腦梗死。僅有1人在用藥過(guò)程中出現(xiàn)支氣管咯血，經(jīng)調(diào)整用藥后癥狀消失。其中有1名患者用藥2年半時(shí)，因高齡(87歲)，肺部感染死亡。

2.2 患者治療前后凝血指標(biāo)變化 治療后1 w、治療后1個(gè)月的INR、PT與治療前對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療后1 w、治療后1個(gè)月的APTT、PLT、FIB與治療前對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

2.3 患者治療前后血脂變化情況 治療后1 w、治療后1個(gè)月的TC、TG、LDL-C、HDL-C與治療前對(duì)比差異顯著(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表1 患者治療前后凝血指標(biāo)變化(±s，n=24)

與治療前相比:1)P＜0.05，下表同

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表2 患者治療前后血脂變化情況(n=24，±s，mmol/L)

表2 患者治療前后血脂變化情況(n=24，±s，mmol/L)

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3 討論

房顫患者伴隨血栓栓塞并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)大大增加，是房顫患者最大的危害之一〔3〕。對(duì)房顫患者而言，預(yù)防血栓栓塞并發(fā)癥具有非常重大的意義。為預(yù)防此類(lèi)并發(fā)癥的發(fā)生，國(guó)內(nèi)相繼進(jìn)行多項(xiàng)大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，以評(píng)價(jià)阿司匹林、華法林預(yù)防房顫患者伴隨血栓栓塞中的作用〔4〕。

實(shí)際的臨床工作中，雖然房顫的抗凝治療已經(jīng)逐漸得到臨床醫(yī)生的共識(shí)，但對(duì)于高齡患者，由于大多數(shù)醫(yī)生顧忌其依從性以及用藥風(fēng)險(xiǎn)，故在高齡房顫患者中華法林的處方量較低。而本研究之所以會(huì)取得較好的效果以及較高的安全性，分析有以下幾個(gè)原因:①患者的積極配合、良好的依從性以及家屬的重視及監(jiān)護(hù)同樣非常重要，這是減少出血，增加用藥成功率的重要保證。高齡患者依從性往往較差，常見(jiàn)以下幾種原因:(1)記憶力下降導(dǎo)致規(guī)則用藥及用藥劑量掌握困難;(2)肢體行動(dòng)不便導(dǎo)致門(mén)診隨訪(fǎng)困難，需要家屬或護(hù)工陪護(hù);(3)老年患者健康狀況下降，導(dǎo)致并發(fā)癥較多，增加用藥風(fēng)險(xiǎn)等〔5〕。故臨床醫(yī)生在對(duì)80歲以上房顫患者應(yīng)用華法林時(shí)，需嚴(yán)格篩選病例，盡量選擇生活質(zhì)量相對(duì)較高，患者及家屬均對(duì)本病有較高認(rèn)知度及關(guān)注程度的病例為宜。在本組12例患者中，除有一位患者身體狀態(tài)及記憶力良好無(wú)家屬陪護(hù)外，其余患者每次門(mén)診隨訪(fǎng)均有子女或護(hù)工陪伴，這對(duì)于安全用藥、降低出血風(fēng)險(xiǎn)尤為重要。②不同病種合并房顫患者用藥的INR目標(biāo)值應(yīng)有所差異，而且隨著年齡的增長(zhǎng)，華法林的用藥劑量有減少的趨勢(shì)〔6〕。美國(guó)心臟病學(xué)院與美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)，歐洲心臟病學(xué)會(huì)制定的房顫治療指南中推薦華法林抗凝后的INR檢測(cè)指數(shù)為:非瓣膜病房顫患者為2.0～3.0，瓣膜病房顫患者為2.5～3.5。而日本的一項(xiàng)研究顯示〔7〕，非瓣膜病性心臟病，用華法林抗凝后INR在1.5～2.1比2.0～3.0出血者危險(xiǎn)性下降，本小組研究與日本一項(xiàng)研究顯示的INR指數(shù)均比美國(guó)低，且預(yù)防腦栓塞療效同樣顯著。本組24例患者中，有12例患者華法林維持劑量小于2.5 mg/d，有8例患者隨著年齡的增長(zhǎng)，所需華法林的劑量有所減少。③臨床醫(yī)生不僅要對(duì)華法林的藥理作用有詳細(xì)全面的掌握，而且在患者首次入選華法林治療時(shí)應(yīng)詳細(xì)告訴患者用藥的重要性以及用藥后所有的注意事項(xiàng)，同時(shí)一定要注意加強(qiáng)病人的隨訪(fǎng)。注意每一次隨訪(fǎng)過(guò)程中患者的病情變化，比如體重的變化。本組病例中有1名83歲女性患者服用華法林2年時(shí)發(fā)現(xiàn)結(jié)腸惡性腫瘤，行手術(shù)治療，術(shù)后1 w自行恢復(fù)華法林至術(shù)前用藥劑量(2.5 mg/d)，術(shù)后1個(gè)月門(mén)診隨訪(fǎng)，發(fā)現(xiàn)明顯消瘦，體重較術(shù)前下降(約下降10 kg)，同時(shí)隨訪(fǎng)INR延長(zhǎng)至3.0，立即將華法林減量至每天1.25 mg/次，同時(shí)加強(qiáng)隨訪(fǎng)INR，以后隨著體重逐漸恢復(fù)，華法林也逐漸恢復(fù)至術(shù)前每次2.5 mg/d的劑量，隨訪(fǎng)至今，患者情況良好。另外一名86歲合并腎功能不全的女性患者因腹瀉2 w，同樣出現(xiàn)體重明顯下降，門(mén)診隨訪(fǎng)INR由1.8上升至2.7，經(jīng)及時(shí)減少華法林劑量，加強(qiáng)隨訪(fǎng)，同樣未出現(xiàn)出血并發(fā)癥。除體重、病情變化之外，許多藥物、食物都可以影響華法林的作用，使抗凝增強(qiáng)或減弱，如藥物中的鹽酸胺碘酮(可達(dá)龍)，食物中的黑木耳，柚子以及含有維生素K的蔬菜等等，用華法林時(shí)必須充分考慮以上因素。

本組研究資料顯示華法林用于80歲以上高齡有血栓形成史的房顫患者預(yù)防腦栓塞同樣安全有效。前提是臨床醫(yī)生對(duì)用藥指征的嚴(yán)格掌握，患者及家屬的依從性和認(rèn)知度良好，加強(qiáng)對(duì)患者的隨訪(fǎng)以及對(duì)隨訪(fǎng)時(shí)的全面評(píng)估。由于本組研究病例數(shù)有限，對(duì)于高齡房顫且伴有有血栓形成史的患者應(yīng)用華法林的安全性及療效尚需擴(kuò)大病例數(shù)進(jìn)一步證實(shí)。

1 Active Investigators，Connolly SJ，Pogue J，et al.Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation〔J〕.N Engl J Med，2009;360(20):2066-78.

2 No authors listed.Atrial fibrillation investigation risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation:analysis of pooled data from five randomized controlled trials〔J〕.Arch Intern Med，1994;154:1449-57.

3 高 倩.華法林預(yù)防房顫患者血栓栓塞體會(huì)〔J〕.實(shí)用醫(yī)藥雜志，2011;28(10):867.

4 何洪月，胡亞民，岳 寧.慢性心房顫動(dòng)應(yīng)用華法林抗凝治療的現(xiàn)狀分析〔J〕.中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué)，2005;17(7):402.

5 Mihas C，Alevizos A，Arapaki A，et al.Warfarin versus aspirin for stroke prevention(BAFTA)〔J〕.Lancet，2007;370(9599):1606.

6 萬(wàn)聽(tīng)紅，張 麟，那開(kāi)憲，等.專(zhuān)人負(fù)責(zé)的隨訪(fǎng)門(mén)診對(duì)持續(xù)性房顫病人華法林抗凝治療療效的影響〔J〕.中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)刊，2006;8(3):190-2.

7 Yamaguchi T.Optimal intensity of warfarin therapy for secondary prevention of stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation〔J〕.Stroke，2000;31:817-21.