范斌，李斌

（上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結合醫(yī)院，上海200437）

銀屑病是一種慢性炎癥性皮膚疾病，與表皮細胞過度增殖及異常分化、真皮乳頭血管增生和淋巴細胞的浸潤有關。銀屑病患者皮膚和免疫系統(tǒng)存在著復雜而又異常的關系，其發(fā)病機制尚不清楚[1]。細胞間信息的傳遞是維持機體正常功能的重要基本生物學機制之一。細胞依靠細胞內各種信號分子的活化來完成其增殖、分化、發(fā)揮功能和凋亡的生命歷程,若改變細胞內的信號轉導，有目的地控制細胞生長、分化和凋亡，將有可能成為目前各種臨床難治性疾病的一個途徑。有關銀屑病與信號通路的研究成為近年生物醫(yī)學研究領域的熱點。其中對JAK-STAT途徑轉錄激活因子（signal transducer and activator of transcription,STAT）通路、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase,MAPK）途徑的研究取得了一定的進展，文中著重綜述銀屑病的兩條信號通路的經典模式及其研究新進展。

1 JAK-STAT途徑

1.1 STAT3作用 在銀屑病T細胞信號轉導途徑中，JAKSTAT途徑是細胞因子信號轉導的主要途徑，主要轉導調節(jié)性信號，其中信號轉導及轉錄活化因子（STAT）與T細胞活化信號的關系尤為密切，STAT因子在信號轉導和轉錄激活中的雙重作用而得名。STAT家族成員參與了多種細胞因子、生長因子的信號轉導，在調節(jié)細胞增殖、分化、凋亡以及免疫調節(jié)、炎癥、腫瘤等多種病理生理過程中發(fā)揮重要的作用[2]。STAT3在1994年被作為白細胞介素（IL）-6信號傳遞中的急性反應蛋白發(fā)現(xiàn)的。參與炎癥IL-6誘導和促進銀屑病角質形成細胞的過度增生，增加T細胞在表皮內的聚集，STAT3直接參與了IL-6在角質形成細胞內的信號傳遞，促進銀屑病皮損的形成[3]。

STAT3可影響銀屑病表皮細胞凋亡,這一影響是STAT3通過表達細胞生存基因產物來調節(jié)的，STAT3基因產物Caspases、bcl-2、生存素、p53、p63都在銀屑病皮損中呈高表達[4]。其中p53及p63編碼蛋白的mRNA和蛋白都顯著升高，STAT3的活性也顯著增高，因此抑制STAT 3激活能抑制這些生存基因產物的表達，促使細胞凋亡[5]。

STAT3還和銀屑病真皮乳頭血管增生有關，銀屑病患者皮損部位角質形成細胞（keratinocyte,KC）分泌血管內皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）較非皮損部位顯著增多，既往研究也發(fā)現(xiàn)病情嚴重的患者血清VEGF水平也明顯升高[6]。STAT3的持續(xù)激活能表達VEGFc221，然而，下調STAT3的活性能抑制VEGF的表達，抑制血管發(fā)生。STAT3可能調節(jié)VEGF的表達而調節(jié)血管增生，參與銀屑病的發(fā)病。Sano等[7]研究發(fā)現(xiàn)K5.STAT3C小鼠銀屑病樣皮損需要STAT3和T細胞的雙重活化，STAT3在銀屑?。ɑ颊撸┢p角質形成細胞中呈高表達，而在正常皮膚中幾乎無表達，STAT3被IL-6激活，參與銀屑病急性期的免疫反應的發(fā)生發(fā)展。

1.2 STAT3與Th17細胞 Th17細胞是一種新認識的T細胞亞群，已經證實Th17細胞在銀屑病發(fā)病機制中起重要作用[8]。用IL-23誘導小鼠CD4+T細胞分泌IL-17的過程需要激活JAK-STAT途徑[9]。STAT3參與了Th17細胞因子的細胞內信號的傳遞。IL-6在Th17細胞分化啟動過程中起重要作用，IL-6抑制調節(jié)性T細胞（Treg）分化，誘導Th17細胞產生。IL-6通過酪氨酸酶殘基gp130激活STAT3直接作用于T細胞[10]。T淋巴細胞遷移至銀屑病皮損組織后，在內皮細胞、樹突細胞和Th17細胞分泌的IL-6誘導下通過STAT3，使得皮膚調節(jié)性T細胞的抑制，從而促進銀屑病的炎癥反應。有學者認為，STAT3依賴的信號通路在人類體內IL-17產生的T細胞群的分化和放大作用中起著關鍵的作用[11]。Th17細胞中IL-22的產生可能在銀屑病的發(fā)病中起重要作用。IL-23也可激活STAT3的表達，然后以IL-22為主并協(xié)同IL-23共同介導銀屑病進程和棘皮癥發(fā)展[12]。因此，認為銀屑病樣表型可能是IL-22上調STAT3表達并抑制角質形成細胞分化造成的。Dumoutier等[13]研究發(fā)現(xiàn)，STAT3的卷曲螺旋也參與構成IL-22R的C羧基末端，能被酪氨酸非依賴機制激活，這一激活也影響其功能的完全表達。

1.3 STAT6作用 STAT6蛋白則分別在幼稚的T細胞分化為Th1和Th2細胞的轉化過程中發(fā)揮作用。STAT6蛋白在轉導途徑介導細胞因子IL-3、II-4誘導的基因表達,特別是在促進IL-4誘導的MHCⅡ類抗原及免疫球蛋白受體等的表達及Th2細胞和淋巴細胞的發(fā)育上發(fā)揮重要的作用。在IL-4誘導STAT6活化的過程中,發(fā)現(xiàn)有MAPK途徑參與,MAPK途徑經過STAT6調節(jié),可以影響IL-4的基因表達,表明JAKSTAT途徑和MAPK途徑存在信號交叉對話[14]。

2 MAPK途徑

2.1 MAPK途徑作用 絲裂原活化的蛋白激酶途徑（MAPK途徑）在信息從細胞外傳遞細胞核內過程中發(fā)揮重要作用。MAPK級聯(lián)由3～4個多層信號分子組成,主要轉導增殖性信號[15]。在MAPK超家族中的 c-Jun氨基末端激酶 (c-Jun amino-termina kinases，JNK)和p38定位于細胞漿與細胞核以非活化形式存在。一旦被激活，胞漿中的JNK與p38移位到細胞核。同時JNK與p38可以誘導Th1/Th2分化，與銀屑病表皮高度增殖有關，前者主要誘導Th2分化、后者主要誘導Th1 分化[16]。

研究證實JNK對誘導IL-6和IL-8的基因表達是必需的。IL-6和IL-8在炎癥時能激活大量基因，通過IL-1觸發(fā)的信號激活了幾種蛋白激酶系統(tǒng)中，JNK被高度激活。通過人表皮細胞中無活性的SAPKβ翻譯RNA的過度表達來阻斷IL-1誘導JNK的活性，從而提示獲得了特異性阻斷[17]。

JNK激活后調控了細胞周期，引起的細胞基因的反式激活作用可能保證了有效的病毒基因表達和復制并加速病毒繁殖。同時，JNK激活后也可通過程序性細胞死亡而終止病毒復制。表明JNK可能是宿主細胞通過細胞凋亡的作用，從而抗病毒入侵的一個防御機制，這對阻斷感染誘發(fā)銀屑病提供另一途徑[18]。

2.2 p38作用 p38是1993年發(fā)現(xiàn)的一種有360個氨基酸組成的酪氨酸磷酸化蛋白激酶。目前認為p38為促炎癥因子，激活的p38可進入細胞核或轉移到其他部位，進而激活轉錄因子調節(jié)，參與激活如腫瘤壞死因子、IL-1、IL-6、IL-8。此外p38還能激活細胞內的細胞骨架蛋白，從而介導細胞骨架重構，調控細胞分化[19]。

p38激酶可被細菌細胞壁成分脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）激活，刺激數(shù)種轉錄因子和蛋白激酶的活性，該途徑在細胞因子產生和細胞凋亡中起關鍵作用。p38對病毒激活抑制起重要作用，在Hela細胞受紫外線激活的病毒基因表達需要p38激活，p38激酶選擇性抑制劑化合物SB203580，能阻斷對紫外線激活的HIV基因表達。提示p38能激活并進而調節(jié)細胞的生長及分化[20]。

2.3 與角質形成細胞作用 角質形成細胞增殖過速是銀屑病重要的病理特征之一。MAPK信號途徑是哺乳動物細胞分裂增殖最重要的途徑之一。MAPK信號通路異常與銀屑病的發(fā)病關系密切[21]。Johansen等[22]研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病皮損區(qū)MAPK信號的磷酸化細胞外信號蛋白調節(jié)激酶（phosphorylated extracellularsignal-regulated kinace,P-ERK）的活性明顯高于非皮損區(qū)，治療前銀屑病皮損ERK活性明顯高于治療后。Takahashi等[23]研究顯示，P-ERK在正常人皮膚和銀屑病患者非皮損處只表達于表皮基底層，P-ERK在銀屑病皮損處較非皮損處表達升高。正常人皮膚P-ERK少量表達于表皮基底層，主要為胞質染色；銀屑病皮損中PERK位于表皮全層，表達水平顯著增強，且明顯定位于胞核。與正常人表皮相比，作為ERK的上游激酶MAPK信號的絲裂原活化蛋白激酶（P-MEK）和下游活化產物核因子-κB（nuclear factor-kappa B，P-NF-κB)在銀屑病皮損中的表達也明顯增強，P-NF-κB也由正常人皮膚的胞質表達變?yōu)殂y屑病皮損中的胞核表達。

2.4 與VEGF作用 VEGF是目前所知作用最強的促血管內皮生長的細胞因子，具有增加微血管通透性、促進不同來源的細胞分裂和血管構建。TGF-β誘導大鼠主動脈平滑肌細胞系A-10細胞中p38 MAPK磷酸化，刺激VEGF的合成，從而促使血管形成[24]。

2.5 與整合素作用 MAPK途徑能被整合素激活，這與銀屑病表皮高度增殖有關。維A酸受體（RARs/RXRs）能抑制轉錄蛋白（AP-1）激活，被配基結合的RARs可阻遏AP-1家族蛋白JNK的活化，這與維A酸在治療銀屑病的抗炎活性有關。目前已有能阻斷MAPK途徑絲裂原活化蛋白激酶MEK抑制劑,可抑制AP-I活化及阻斷T細胞增殖的。還有抑制MAPK途徑磷酸化的PD98059,在體外和體內炎癥和遲發(fā)型超敏反應模型中表現(xiàn)很強功效[25]。

2.6 與腫瘤壞死因子-α作用 腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor,TNF-α）作為重要的早期炎癥細胞因子，與銀屑病發(fā)展過程密切相關，可以激活JNK和轉錄因子NF-κB信號通路，實現(xiàn)其細胞毒性、抗病毒、免疫調節(jié)和細胞凋亡等生物學功能[26]。MAPK的JNK和p38激酶家族在對促炎癥細胞因子TNF-α和IL-1的反應中以及細胞應激狀態(tài)時可被激活。p38和STAT3共同轉染時獲得的最大活性均超過了單獨轉染時所獲得活性的簡單相加，說明p38和STAT3可協(xié)同促進TNF-α的轉錄活性，提示JAK-STAT途徑和MAPK途徑存在相互作用，共同調節(jié)早期炎癥介質TNF-α的轉錄表達[27]。

3 結語

細胞因子絕大多數(shù)為低分子質量的多肽或糖蛋白，必須與靶細胞表面相應的受體結合，激活特定的信號轉導通路，才能發(fā)揮調節(jié)細胞生長、分化、增殖、調節(jié)免疫應答、參與銀屑病病理過程。因此，近年來銀屑病相關細胞信號轉導通路及細胞調控信號備受關注。大多數(shù)細胞因子與其受體結合后，通過共同的信號轉導途徑調控基因的表達，其中包括MAPK信號轉導通路和非受體酪氨酸蛋白激酶JAK-STAT通路。

由于胞內信號轉導通路是一個復雜的調節(jié)網(wǎng)絡，不但各條通路之間存在交互聯(lián)系，相互制約介導銀屑病病理過程，而且受到細胞代謝及其他生化反應的調節(jié)，目前仍存在大量尚待解決的問題。通過深入研究信號轉導途徑在銀屑病細胞增殖、分泌炎性介質及關節(jié)破壞中的作用，有助于深入了解銀屑病的發(fā)病機制并為研制出更高效、安全、經濟的銀屑病治療新藥提供理論依據(jù)。

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