夏 珺，劉國萍，卜瑞芳

自身免疫性多內(nèi)分泌腺病綜合征一例

夏 珺，劉國萍，卜瑞芳

自身免疫性多內(nèi)分泌腺病綜合征 (APS)是指一個人在一生中同時或先后發(fā)生兩種以上的自身免疫性內(nèi)分泌腺或非內(nèi)分泌腺疾病。本文報道了1例APSⅡ型患者先后發(fā)生甲狀腺功能減退癥、溶血性貧血、1型糖尿病、干燥綜合征、腎小管酸中毒、白癜風(fēng)。

多內(nèi)分泌腺疾病，自身免疫性;甲狀腺功能減退癥;貧血，溶血性;糖尿病，1型;干燥綜合征

自身免疫性多內(nèi)分泌腺病綜合征(autoimmune polyendocrinopathy syndrome，APS)是指一個人在一生中同時或先后發(fā)生兩種以上的自身免疫性內(nèi)分泌腺或非內(nèi)分泌腺疾病，其中多數(shù)為器官 (或細胞)功能減退或衰竭，個別自身免疫性疾病為功能亢進。APS的發(fā)病與遺傳有關(guān)，部分病例為家族性［1］。本文報道了1例 APSⅡ型患者先后發(fā)生甲狀腺功能減退癥、溶血性貧血、1型糖尿病、干燥綜合征、腎小管酸中毒 (RTA)、白癜風(fēng)，病情多變復(fù)雜，經(jīng)多科討論后確診。

1 病例簡介

患者，女，57歲，因“口干、多飲、多尿伴消瘦、乏力半月，發(fā)熱2 d”于2009-07-17入院。3年前在我院確診為“原發(fā)性甲狀腺功能減退癥”，服用“左旋甲狀腺片75 μg/d”替代治療。17個月前因“全血細胞減少”至血液科治療，當(dāng)時白細胞計數(shù) (WBC)2.5×109/L，血紅蛋白 (Hb)45 g/L，血小板計數(shù)(PLT)43×109/L，網(wǎng)織紅細胞高于正常。肝功能檢查示間接膽紅素60 μmol/(HCO3-)20.0 mmol/L。診斷: 糖尿病合并酮癥酸中毒，低鉀血癥，急性上呼吸道感染。遂給予胰島素控制血糖、補液、抗感染、補鉀治療，糖尿病酮癥被糾正。但反復(fù)查血電解質(zhì)顯示血鉀低，在2.0～3.0 mmol/L;血氯增高，在 114～119 mmol/L; 低鈣血癥，血鈣在1.79～1.97 mmol/L;二氧化碳結(jié)合力降低，在18～22 mmol/L;尿pH呈堿性，在7.0～8.0;24 h尿鉀為 43.0 mmol/L，同步血鉀為3.0 mmol/L，尿可滴定酸 3.13 mmol/L，尿銨離子11.56 mmol/L;同步血氣分析顯示:pH 7.3，PCO225 mm Hg，PO2101 mm Hg，HCO3-16.0 mmol/L，提示酸血癥伴堿性尿，診斷RTA，給予枸櫞酸鉀溶液口服。住院期間免疫學(xué)檢查顯示:免疫球蛋白 G(IgG)升高，為20.40 g/L(參考值 7.23 ～16.85 g/L)，而免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M(IgM)均在參考值內(nèi)。類風(fēng)濕因子(RF)為102 kU/L(參考值0～30 kU/L)。紅細胞沉降率 (ESR)為30 mm/h(參考值0～20 mm/h)。補體C3為658 mg/L(參考值850～1 950 mg/L)，C4為 110 mg/L(參考值 120～360 mg/L)?？购丝贵w(ANA)、抗可提取性核抗原 (ENA)多態(tài)譜示:ANA核型為包漿顆粒型;間接免疫熒光法 (ⅡF)檢測ANA為1∶640;抗SSB/LA陽性;抗著絲點抗體陽性;抗SSA/R052KD抗體陽性;抗SSA/R060KD抗體陽性;抗血小板抗體IgA陽性。自身免疫性肝炎抗體測定:抗線粒體抗體M2 L，乳酸脫氫酶 (LDH)1 264 U/L，維生素B120.5 ng/L。骨髓活檢示:骨髓增生活躍，巨幼紅細胞性貧血，骨髓增生異常綜合征-難治性貧血 (MDS-RA)?。診斷:溶血性貧血。給予激素治療后患者血象恢復(fù)正常，黃疸消失，復(fù)查LDH正常。此次入院時已停用激素半年。

入院查體:體溫37.5℃，脈搏70次/min，呼吸 22次/min，血壓 110/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，體質(zhì)指數(shù) (BMI)22.07 kg/m2。意識清楚，精神軟，呼吸平，無貧血貌，輕度脫水貌，面部近發(fā)跡處、頸后、上肢、腹部皮膚有白癜風(fēng)樣改變。頭發(fā)蒼白，腋毛、陰毛稀疏，口唇無發(fā)紺，齲齒多，牙釉質(zhì)發(fā)黑，咽部充血，扁桃體不腫大。兩側(cè)甲狀腺Ⅰ°腫大，質(zhì)地不均勻，無壓痛。心肺、腹部、脊柱、四肢無異常。入院時查腎功能: 鉀 2.0 mmol/L(參考 值 3.5 ～ 5.5 mmol/L)，鈉134 mmol/L(參考值135～145 mmol/L)，氯99 mmol/L(參考值96～108 mmol/L)，鈣 1.86 mmol/L(參考值2.17 ～2.92 mmol/L)，二氧化碳結(jié)合力21 mmol/L(參考值21～29 mmol/L)，血糖 25.5 mmol/L(參 考 值 3.9 ～ 6.1 mmol/L)，尿素氮 2.5 mmol/L(參考值1.6 ～8.2 mmol/L)，肌酐 72 μmol/L(參考值 62～115 μmol/L)。尿常規(guī):pH 8.0，葡萄糖 (++++)，酮體 (++++)。血氣分析:pH 7.47，動脈血二氧化碳分壓 (PCO2)27 mm Hg，動脈血氧分壓 (PO2)88 mm Hg，碳酸氫根陽性，余陰性。眼科行干眼癥檢查:FL染色陰性、淚膜破裂時間 (BUT)左右眼均為6 s、Schirmer test為3 mm/5 min，存在干眼癥。唇腺活檢病理報告:符合干燥綜合征Ⅱ級。糖化血紅蛋白為8.9%。血糖控制后行C肽釋放試驗:0h 0.3 μg/L;1 h 1.0 μg/L;2 h 1.5 μg/L;3 h 1.8 μg/L(參考值 1.1 ～ 4.4 μg/L)。谷氨酸脫羧酶抗體 (GAD)、酪氨酸磷酸酶樣蛋白抗體 (IA-2)陽性。甲狀腺功能:促甲狀腺素 (TSH)11.23 mU/L(參考值0.34 ～5.60 mU/L)，游離三碘甲狀腺原氨酸 (FT3)3.3 pmol/L(參考值3.8 ～6.0 pmol/L)，游離甲狀腺素 (FT4)15.2 pmol/L ( 參 考 值 6.8 ～16.8 pmol/L)，甲狀腺過氧化酶抗體(TPO)1 111.36 kU/L，甲狀腺球蛋白抗體 (TgAB)55.3 kU/L，促甲狀腺素抗體(TRAB)9.0U/L。 甲 狀 旁 腺 激 素(PTH)為76ng/L(參考值 1～88 ng/L)。血促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH): 晨8:00為9.4 ng/L(參考值7.2～63.3 ng/L); 血皮質(zhì)醇: 晨 8:00時 11.2 μg/dl，16:00 時 4.2 μg/dl，夜間 8.6 μg/dl(參考值: 上 午 為 8.7 ～22.4 μg/dl，下午 ＜10.0 μg/dl)，皮質(zhì)醇水平無降低。腎素 -血管緊張素系統(tǒng)(RAS) 測定: 腎素活性為0.33 μg·L-1·h-1(參考值 0.07 ～ 1.51 μg·L-1·h-1)，血管緊張素Ⅱ15 ng/L(參考值15～97 ng/L)，醛固酮36 ng/L(參考值28～162 ng/L)。性激素五項測定:雌二醇(E2) ＜1 ng/L(絕經(jīng)期參考值20～40 ng/L)，睪酮 (T)0.18 μg/L(參考值 0.10 ～ 0.75 μg/L)，促 卵 泡 激 素(FSH)65.71 U/L(絕經(jīng)期參考值 16.74～113.59 U/L)，黃體生 成素 (LH)24.41 U/L(絕 經(jīng) 期 參 考 值 10.87 ～58.64 U/L)，泌乳素 (PRL)11.38 mg/L(50 歲以上參考值 2.74 ～19.64 mg/L)。B超檢查示:甲狀腺彌漫性病變，符合慢性淋巴細胞甲狀腺炎改變。胸部CT檢查示:右下肺間質(zhì)病變。經(jīng)多科討論，最后診斷為APSⅡ型:原發(fā)性甲狀腺功能減退癥、1型糖尿病、干燥綜合征、RTA、白癜風(fēng)。治療方案:左旋甲狀腺鈉片替代治療;胰島素控制血糖，強的松15 mg/d口服，枸櫞酸鉀溶液口服補鉀。出院后1周復(fù)查血鉀正常，停枸櫞酸鉀溶液，激素維持1年后停用。

2 討論

APS的發(fā)病率較低，主要分為Ⅰ型和Ⅱ型。APSⅠ型罕見，又稱自身免疫性念珠菌感染、多內(nèi)分泌腺病、胚層營養(yǎng)不良癥。其中甲狀旁腺功能減退、念珠菌感染和腎上腺皮質(zhì)功能減退 (Addison病)三者中至少存在兩個，還可伴其他相關(guān)的免疫疾病。ASPⅡ型比Ⅰ型多見，是指Addison病伴有自身免疫性甲狀腺病 (包括Graves病)和 (或)自身免疫性糖尿病，但不伴甲狀腺旁腺功能減退和念珠菌病。除以上兩型外，還曾有人提出APSⅢ型，即指自身免疫性甲狀腺疾病伴有1個或多個自身免疫性疾病，但不伴Addison病。目前國內(nèi)外采用由Nenfeld于1981年所提出的前述兩型［2］。

APSⅡ型中約70%出現(xiàn)自身免疫性甲狀腺疾病，約50%合并1型糖尿病。本例患者有原發(fā)性甲狀腺功能減退癥病史3年，本次入院后查 TSH升高，F(xiàn)T3降低，TPO抗體水平明顯高于正常，B超示甲狀腺彌漫性病變，提示病因為慢性淋巴細胞性甲狀腺炎，系自身免疫性疾病。本次檢測FT4水平無降低，考慮與患者已經(jīng)服用左旋甲狀腺素片替代治療有關(guān)?；颊?7個月前在血液科住院期間查血糖正常，服用激素治療期間血糖水平亦無升高，至本次就診時激素已停用半年，可排除類固醇性糖尿病。患者為非肥胖糖尿病患者，糖尿病發(fā)病時間短，以伴發(fā)酮癥酸中毒初次就診。C肽釋放試驗提示胰島素分泌呈低平曲線，空腹C肽＜0.3 μg/L，糖尿病自身抗體GAD、IA-2陽性，支持1型糖尿病診斷。

APS常伴有多種自身免疫性非內(nèi)分泌腺疾病。干燥綜合征是累及外分泌腺為主的慢性炎癥性自身免疫病。本例患者為中年女性，有口干、眼干，猖獗齒，淋巴結(jié)腫大，有RTA、肺間質(zhì)病變，唇腺活檢結(jié)果、免疫風(fēng)濕指標(biāo)ANA、抗SSA/SSB抗體陽性，IgG、RF升高，均符合干燥綜合征診斷。有文獻報道，干燥綜合征患者中，RTA的發(fā)生率高達70%［3］，但干燥綜合征合并遠端RTA的發(fā)病機制尚不明了，可能是體內(nèi)自身抗體與腎小管之間存在交叉免疫反應(yīng)，從而引起局部免疫性損害。RTA可能是APS患者外分泌腺細胞受累的一種表現(xiàn)。

APS多伴有貧血，日本報道的8例緩慢進展型糖尿病合并惡性貧血的APS中，惡性貧血均在1型糖尿病被確診后的1～30 年相繼發(fā)生［4］。Gentile 等［5］報道的 1例APS為并發(fā)自身免疫性溶血性貧血、橋本甲狀腺炎和原發(fā)性膽汁性肝硬化［5］。本例患者溶血性貧血卻發(fā)生在糖尿病之前?；颊哂械外}血癥，但血PTH在參考值內(nèi)，可排除甲狀旁腺功能減退。查體無皮膚念珠菌感染表現(xiàn)，同時存在自身免疫性甲狀腺疾病、1型糖尿病、干燥綜合征、溶血性貧血，白癜風(fēng)等多種疾病。如按既往的APS分型方法，符合本病例診斷為APSⅢ型;如按目前的分型方法，可診斷為APSⅡ型?；颊哐狝CTH和血皮質(zhì)醇測定結(jié)果提示尚未出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能減退，夜間皮質(zhì)醇升高可能與感染、應(yīng)激、情緒因素相關(guān)，今后需定期隨訪。患者本次還檢測到抗線粒體抗體及抗血小板抗體陽性，今后是否會發(fā)生原發(fā)性膽汁性肝硬化、特發(fā)性血小板減少性紫癜尚需長期隨訪。

APS的發(fā)病率較低，各個疾病組分并不同時出現(xiàn)。該病例先后并發(fā)自身免疫性甲狀腺疾病、溶血性貧血、1型糖尿病、干燥綜合征、RTA、白癜風(fēng)6種自身免疫性疾病，國內(nèi)尚未見報道。ASPⅠ型的發(fā)病機制較為明確，是一種常染色體隱性遺傳病，其缺陷基因位于21q22.3，名為自身免疫調(diào)節(jié)基因 (AIRE)。目前已發(fā)現(xiàn)至少有60種 AIRE基因突變［6］。APSⅡ型的病因尚未完全明確，目前認為第6號染色體短臂的人白細胞抗原 (HLA)基因起主要作用，后天的環(huán)境因素也在患者免疫耐受的失調(diào)中起一定作用。治療上，不論分型，均以抗感染、激素替代治療、免疫抑制治療及對癥治療為主。臨床上需加強對APS的篩查和隨訪，包括AIRE突變位點的檢測、HLA易感基因檢測、相關(guān)自身抗體的檢測。APS具有遺傳性和家族聚集性，故動員患者親屬做篩查也尤為重要。

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Autoimmune Polyendocrinopathy Syndrome:Report of A Case and Literature Review

XIA Jun，LIU Guo-ping，BU Rui-fang.Department of Endocrinology，People's Hospital of Wuxi，Wuxi 214000，China

Autoimmune polyendocrinopathy syndrome(APS)means people simultaneously or successively have two or more autoimmune endocrine or non-endocrine diseases.This article reports a case of typeⅡ APS who had hypothyroidism，hemolytic anemia，type 1 diabetes and Sjogren syndrome successively.

Polyendocrinopathies，autoimmune;Hypothyroidism;Anemia，hemolytic;Diabetes mellitus，type 1;Sjogren's syndrome

R 58

D

1007-9572(2012)10-3436-02

10.3969/j.issn.1007-9572.2012.10.078

214000江蘇省無錫市人民醫(yī)院血液科 (夏珺)，內(nèi)分泌科 (劉國萍，卜瑞芳)

劉國萍，214000江蘇省無錫市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科;

E-mail:wxlgp2005@sina.com

2012-03-12;

2012-08-22)

(本文編輯:劉莉)