楊華，鄭勤

(1．東南大學醫(yī)學院，江蘇 南京 210009;2．南京市第二醫(yī)院，江蘇南京 210003)

肝細胞癌是世界第6大常見癌癥，為一種潛在性疾病。在歐洲、日本和北美，丙型肝炎病毒感染是最常見的危險因素，而乙肝病毒感染在亞洲和非洲普遍;除了病毒感染外，肝癌的危險因素還包括遺傳性血色病、遲發(fā)性皮膚卟啉癥、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥、威爾遜疾病、自身免疫性肝炎、肝硬化和原發(fā)性膽汁淤積，酗酒以及病人接觸黃曲霉毒素同樣也會增加發(fā)生肝癌的風險。手術(shù)切除一直被認為是治療肝癌的首選方法，但只有10%～30%的患者具有外科手術(shù)的指征，手術(shù)后5年生存率為31%～56%。肝癌輔助治療越來越受到重視，近年肝癌放射治療也取得了一些進展。

1 外照射治療

正常肝臟對放射較敏感，其放射敏感性僅次于骨髓、淋巴組織和腎臟。研究表明，全肝照射＞40 Gy時，可引起75%的患者出現(xiàn)肝功能不全。肝癌的放射敏感性與低分化鱗癌相似，放射根治劑量為60 Gy，由于肝臟不能耐受較高劑量，而小劑量對肝癌的治療效果有限，常規(guī)放療療效有限。Mohiuddin等［1］報道采用放療治療大腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者，如果提高肝局部放射劑量，可延長中位生存期。由此可見，肝癌的放射治療需要提高腫瘤局部的放射劑量，而減少周圍正常組織的受量。

2 三維適形放射治療(three-dimensional conformal radiation，3DCRT)

1987年密歇根大學的調(diào)查人員開始研究可行的方法，以提供高局部劑量，產(chǎn)生較高的腫瘤控制率，而不增加肝損傷。肝臟外照射治療可引起一種叫輻射性肝病(radiation-induced liver disease，RILD)的臨床綜合征，主要表現(xiàn)為無黃疸肝腫大、腹水、肝酶升高，主要發(fā)生在放射治療的2周～4個月。在嚴重的情況下，這種綜合征可以導(dǎo)致患者肝功能衰竭而死亡。組織病理學顯示，RILD的特點是不損害較大的靜脈，僅引起明顯的小葉中央?yún)^(qū)靜脈淤血的靜脈閉塞性疾病。

治療計劃的計算機化和三維適形治療技術(shù)的提高，可在腫瘤組織內(nèi)形成高劑量區(qū)，并保證周圍正常組織的安全。Dawson等［2］通過對180例病例分析發(fā)現(xiàn)，放射治療的并發(fā)癥發(fā)生率主要與照射體積和照射劑量相關(guān)，尤其是與靶區(qū)周圍正常肝組織接受閾限以上劑量的體積和劑量密切相關(guān)。全肝照射時5%肝組織發(fā)生RILD的劑量為31 Gy，2/3肝為47 Gy，1/3肝為90 Gy。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，2 Gy·次－1治療轉(zhuǎn)移性肝癌，總劑量28 Gy組較總劑量32 Gy組原發(fā)性肝癌的耐受性低。密歇根大學采用氟尿嘧啶作為放射增敏劑聯(lián)合最高達90 Gy的放療劑量，每天2次，每次2 Gy治療15例原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性肝癌患者。結(jié)果顯示，緩解率為56%，中位生存期為15.2個月，1年生存率為57%，5 年生存率為 11%［3］。Mornex 等［4］報道，對27例Child-Pugh分級為A/B，癌結(jié)節(jié)的直徑≤5 cm或2個結(jié)節(jié)≤3 cm的患者采用2 Gy·次－1、共66 Gy治療。所有患者均有肝硬化，16例患者Child-Pugh分級為A，11例Child-Pugh分級為B;患者肝硬化的病因包括酒精(n=9)、C型肝炎(n=9)、B型肝炎(n=3)、血色病(n=2)、自身免疫性疾病(n=1)和原因不明的肝臟疾病(n=3)。在第1個月和第3個月行動脈期增強CT，評價治療效果。結(jié)果顯示:80%完全緩解，12%部分緩解，8%病情穩(wěn)定;Ⅳ級以上毒性反應(yīng)為22%，僅存在于Child-Pugh分級為B的患者中，中位隨訪時間為(29±9)個月，22%在照射區(qū)域內(nèi)復(fù)發(fā)，41%為照射區(qū)域外復(fù)發(fā)。Cheng等［5］針對肝癌患者接受分割RT后轉(zhuǎn)移頻率增加的分子機制進行了探索，對3個肝癌細胞株和正常肝細胞株采用不同劑量照射，采用Boyden小室模型檢測放射對細胞侵襲能力的影響。結(jié)果表明，亞致死劑量的輻射可通過PI3K/Akt/NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，增加對表達MMP-9肝癌細胞的侵襲。這項工作提示肝癌的放射治療須抑制不必要的轉(zhuǎn)移信號。

目前與體外照射治療(external beam radiotherapy，EBRT)聯(lián)合的抗血管生成藥物有限，索拉非尼顯示良好的治療效果。索拉非尼是一種口服有效的多激酶抑制劑，已被證明對于不能行根治性治療的中晚期肝癌患者能夠延長總生存期和延緩疾病進展。臨床前研究顯示，索拉非尼能同時抑制多種存在于細胞內(nèi)和細胞表面的激酶，包括RAF激酶、血管內(nèi)皮生長因子受體-2(VEGFR-2)、血管內(nèi)皮生長因子受體-3(VEGFR-3)、血小板衍生生長因子受體-β(PDGFR-β)、KIT和FLT-3［6］。最近一項亞洲的研究報告顯示，采用索拉非尼栓塞治療，患者的AFP水平下降，但出現(xiàn)Ⅲ級皮膚反應(yīng)［7］;減少索拉非尼的劑量，可改善皮膚的反應(yīng)。然而，減少劑量，將導(dǎo)致門靜脈血栓形成以及AFP水平的提高。利用EBRT聯(lián)合調(diào)強放射治療技術(shù)同步索拉非尼，可最大限度地提高腫瘤區(qū)藥物劑量，并減少周圍正常組織的劑量。這個結(jié)果將促進新型藥物聯(lián)合EBRT治療肝癌的探索。除靶向藥物外，免疫治療也被研究與EBRT結(jié)合治療肝癌。Chi-Hsien cheng等［8］Ⅰ期研究中采用不適合外科手術(shù)或化學栓塞的晚期/轉(zhuǎn)移性疾病的患者作為研究對象。在對14例患者的研究中，采用單次8 Gy適形放射治療，隨后瘤內(nèi)注射未成熟樹突狀細胞。治療的耐受性良好，3例AFP水平跌幅超過50%，2例部分緩解，8例甲胎蛋白特異性免疫改善。這些數(shù)據(jù)表明，瘤內(nèi)注射DC細胞，不僅可安全地與EBRT結(jié)合，而且還可以誘導(dǎo)腫瘤特異性免疫。

33 DRT結(jié)合TACE

由于肝臟局部放射治療后復(fù)發(fā)主要出現(xiàn)在高劑量放射區(qū)外，有必要將放射與其他療法，如栓塞治療相結(jié)合。3種EBRT與TACE的結(jié)合方式已在亞洲的研究中被證明是可行且能耐受的。一種方式采用放射治療輔助TACE治療門靜脈癌栓(portal vein tumor thrombus，PVTT)和下腔靜脈癌栓(inferior vena cava tumor thrombus，IVCTT)，這種做法的理由是TACE治療癌栓的效果較差，RT使TACE更有效。因此，PVTT或IVCTT的肝癌患者可能會受益于 EBRT。Zeng等［9-10］報道136例癌栓患者接受EBRT治療后，中位生存期為9.7個月，門靜脈癌栓患者的1、2、3年生存率為31.8%、17.5%和8.8%，下腔靜脈癌栓的患者為66.3%、21.1%和15.8%，門靜脈+下腔靜脈癌栓的患者為25%、8.3%和0%。

第二種方式RT主要用于治療TACE后殘留的病灶。采取這種治療方式的主要原因在于:放射治療區(qū)域外圍的腫瘤細胞仍然可能通過側(cè)支循環(huán)的血液供應(yīng)或栓塞動脈再通而保持活力，化療藥物也許可以作為栓塞治療的增敏劑。Séong等［11］報道采用栓塞治療及EBRT治療30例不能手術(shù)切除的肝癌患者，首先行TACE，7～10 d后局部放射治療，共計44 Gy，每次1.8 Gy。4～6周后CT掃描評估治療情況，每隔1～3個月復(fù)查1次。結(jié)果顯示反應(yīng)率為63.3%，中位生存期為17個月，無治療相關(guān)死亡。

第三種治療方式，采用TACE或者RT與其他方式結(jié)合治療腫瘤，包括先TACE隨后RT，TACE治療間隙行 RT，重復(fù) TACE直到產(chǎn)生最佳治療效果。Liu等［12］報道44例不能手術(shù)切除的肝癌患者，接受中位劑量為50.4 Gy的放射治療?？陀^反應(yīng)率為61.4%，1、2、3年生存率分別為60.5%、40.3%和32.0%，中位生存時間為15.2個月。

4 先進的放射技術(shù)

現(xiàn)代放射治療比以往都精確。4DCT掃描通過固定支架設(shè)定病人位置以及評估由于呼吸引起的腫瘤移動，基準點標志物可經(jīng)皮穿刺植入肝臟指導(dǎo)治療［13］。肝癌在三相CT掃描的動脈期具有最好的顯像效果。隨著圖像引導(dǎo)放射治療(image-guided radiation therapy，IGRT)技術(shù)的發(fā)展，IGRT可在患者治療前、中利用各種先進的影像設(shè)備對腫瘤以及危機器官進行實時監(jiān)控，并根據(jù)器官位置和形狀變化調(diào)整治療條件以使腫瘤完全在計算放療系統(tǒng)所設(shè)計的劑量范圍內(nèi)，限制肝臟移動。首先，一是腹部的壓縮，即用一個機械皮帶設(shè)備，物理法限制肝臟的偏移。二是呼吸門控，機器在指定的呼吸循環(huán)階段顯示“運行”的選項。三是各種呼吸控制技術(shù)，如保持主動呼吸控制。在這些技術(shù)中，病人的呼吸監(jiān)測設(shè)備可通過限制空氣進入保持病人的呼吸。當病人的呼吸在呼吸周期所需的相位時，治療機開啟。

立體定向放療為3D-CRT的特殊類型，分為單次分割照射的立體定向放射外科(SRS)、多次分割照射的立體定向放射治療(SRT)，其三維適形的實現(xiàn)是利用立體定向技術(shù)對靶區(qū)精確定位，按照三維治療計劃制定射野的數(shù)目、角度，通過多個非共面的弧形照射野對腫瘤進行聚焦照射，使高劑量分布符合PTV的劑量分布要求，而腫瘤邊緣區(qū)劑量呈梯度銳減。Tse等［14］報道，多倫多公主醫(yī)院采用立體定向治療技術(shù)治療31例不適合標準治療的肝癌患者，結(jié)果顯示無RILD的發(fā)生，中位生存時間為11.7個月。Henderson等［15］報道印第安納大學的劑量遞增研究的初步數(shù)據(jù)，2例患者出現(xiàn)RILT，均是Child-Pugh B級肝硬化。O'Connor等［16］報道貝勒大學醫(yī)學中心的研究數(shù)據(jù)，表明SBRT可能為移植創(chuàng)造條件。在這項研究中，腫瘤的中位大小為3.2 cm，中位劑量48 Gy分3次照射。SBRT及移植后，病理檢查提示2例患者沒有腫瘤活動，3例患者腫瘤體積變小，1例腫瘤變大。Takeda等［17］報道采用SBRT治療16例Child-Pugh A/B的肝癌患者。14例患者接受TACE治療前行SBRT。TACE和SBRT的平均間隔時間是13 d。SBRT總劑量35～50 Gy，分5～7次。平均隨訪611 d。所有患者均健在，8例完全緩解，7例病情穩(wěn)定。1例患者489天后局部復(fù)發(fā)，6例治療區(qū)域外復(fù)發(fā)。Choi等［18］報道31例患者，共32個肝癌病灶的研究數(shù)據(jù)。23個病灶采用立體定向技術(shù)，9個病灶采用 TACE，隨后行SBRT，TACE和SBRT至少間隔4周，整體反應(yīng)率為71.9%，小肝癌的中位生存期為12個月，晚期肝癌并有癌栓的為8個月，沒有患者出現(xiàn)Ⅳ級毒性反應(yīng)。對于那些轉(zhuǎn)移的肝癌患者，Jang等［19］的研究結(jié)果提示，螺旋斷層放療可以安全地使用。在他們的研究中，中位存活時間為12.3個月。

除了SBRT，其他的先進技術(shù)如質(zhì)子束療法和帶電粒子治療已經(jīng)用于治療肝癌。日本采取碳離子和質(zhì)子束治療肝癌取得良好的局部控制率。Fukumitsu等［20］報道51例肝癌患者，腫瘤距離肝門及消化道至少2 cm，肝癌最大直徑10 cm，采用66 GYE分10次照射。在這項研究中，金屬基準標記經(jīng)皮植入到腫瘤附近的肝實質(zhì)。所有患者的隨訪中位時間為34個月。5年局部控制率為88%，存活率為39%。沒有治療相關(guān)的死亡;20%的患者 Child-Pugh分級 B級。Dawson等［21］報道，體積小于6 cm且位于隔膜圓頂?shù)母伟捎蒙锕庾又委熓潜容^安全的，而質(zhì)子治療適用于Child-Pugh分級B級或體積＞8 cm的患者。相比之下，那些多病灶或Child-Pugh分級C級的患者兩者均無適應(yīng)證，但可能適合采用釔90微通過肝動脈系統(tǒng)栓塞，治療肝內(nèi)膽管疾病。

5 結(jié) 語

總之，對于不能手術(shù)的原發(fā)性肝癌或轉(zhuǎn)移性肝癌，綜合治療已成為治療肝癌的總趨勢。未來的發(fā)展方向是如何調(diào)節(jié)放射治療與肝癌新藥的協(xié)同作用。個體化地預(yù)測非瘤肝組織的放療耐受劑量和確定肝腫瘤的最適放療劑量、放療與其他療法的最佳聯(lián)合均須進一步探索。

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