方年富綜述，李弼民審校

（1.江西省景德鎮(zhèn)市第二醫(yī)院消化科 333000；2.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化科，江西 南昌 330006）

核因子－κB（nuclear factor－kappa－B，NF－κB）是廣泛存在于哺乳動物細(xì)胞中的一種重要轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，能與多種細(xì)胞基因的啟動子和增強(qiáng)子序列位點發(fā)生特異性結(jié)合，通過調(diào)控多種重要的細(xì)胞因子、黏附分子、趨化因子、生長因子和免疫受體的表達(dá)，在機(jī)體的免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)及細(xì)胞的生長調(diào)控等方面發(fā)揮重要的作用［1］，其活化也參與細(xì)胞增殖和凋亡的過程［2－3］。鑒于NF－κB在信號通路中的重要作用，研究NF－κB及其信號傳導(dǎo)途徑的活化與調(diào)節(jié)對于預(yù)防和治療疾病有重要的意義。

1 NF－κB的組成

NF－κB是由Sen和Baltimore［4］在1986年首次從成熟的B淋巴細(xì)胞中提取出來，因其能與K輕鏈基因增強(qiáng)子的κB序列（5－GGG ACT TTC C－3）特異性結(jié)合并促進(jìn)K輕鏈基因蛋白的表達(dá)，故稱之為核因子－κB。它由Rel的轉(zhuǎn)錄激活因子家族蛋白組成，在哺乳動物細(xì)胞中 Rel／NF－κB家族有5位成員［5］:NF－κB1（p50／p105）、NF－κB2（p52／p100）、RelA（p65）、c－Rel和RelB。它們的共同特征是N末端均有一個由約300個氨基酸組成的保守區(qū)域，稱之為Rel同源區(qū)（Rel homology domain，RHD）。Rel同源區(qū)包含3個功能區(qū)即DNA結(jié)合域、二聚化域、核定位信號（nuclear translocation signal，NLS）區(qū)，分別負(fù)責(zé)與DNA結(jié)合、二聚化、與NF－κB抑制蛋白相互作用。Rel蛋白成員間可形成同源或異源二聚體，不同的NF－κB／Rel蛋白二聚體具有不同的結(jié)合序列，而且具有各自的特性。絕大多數(shù)NF－κB蛋白（p50／p65、p50／c－Rel、p65／c－Rel）是轉(zhuǎn)錄激活的復(fù)合體，但p50同源二聚體和p52同源二聚體則是轉(zhuǎn)錄抑制的復(fù)合體。NF－κB最常見的形式是由p50或p52與p65亞基組成的異二聚體，標(biāo)準(zhǔn)NF－κB p50與p65二聚體的結(jié)合序列為5－GGG RNN YYC C－3。而 Rel／c－Rel二聚體的結(jié)合序列為5－HGG ARN YYC C－3（其中 H代表A、C或T，R為嘌呤，Y為嘧啶）。根據(jù)結(jié)構(gòu)、功能和合成方式可將Rel蛋白分為兩類:一類是含有錨蛋白重復(fù)序列（ankyrin repeat motif）的前體蛋白p105和p100，經(jīng)ATP依賴的蛋白酶水解，可生成成熟的p50和p52；另一類是p65（RelA）、RelB、c－Rel，它們沒有前體，其C端含有一個或多個轉(zhuǎn)錄活化功能域（transcriptional activation domain，TAD），具有獨立激活基因轉(zhuǎn)錄的功能。

2 NF－κB抑制蛋白（inhibitory subunit of NF－κB，IκB）

IκB是一個相對分子質(zhì)量為36kD的阻礙蛋白，擁有5～7個與Rel蛋白相互作用的錨蛋白重復(fù)序列C末端序列，與ReL／NF－κB蛋白的RHD氨基酸殘基相互作用，可掩蓋 NF－κB的核定位信號，從而使其以非活性復(fù)合物形式被錨定于細(xì)胞漿內(nèi)。其N端是信號反應(yīng)區(qū)，含有磷酸化和泛素化位點，在誘導(dǎo)IκB降解過程 中起作用。IκB 有 多種亞型，包括IκBα、IκBβ、IκBγ、IκBδ、IκBε、IκBζ、Bcl－3、p105（NF－κB l）、p100（NF－κB2）及MAIL等。不同亞型蛋白生物學(xué)功能不同，如新合成的IκBα與NF－κB結(jié)合終止其在胞漿中的反應(yīng)；而新合成的IκBβ由于未經(jīng)基礎(chǔ)磷酸化，當(dāng)它與NF－κB結(jié)合后不但不能掩蓋NF－κB的核易位信號序列，反而還能阻止NF－κB與IκBα的結(jié)合。這樣與未經(jīng)基礎(chǔ)磷酸化IκBβ結(jié)合的NF－κB仍能進(jìn)入核內(nèi)并具有轉(zhuǎn)錄活性［6］。而對IκBε的功能，有學(xué)者認(rèn)為與IκBβ相似上調(diào)炎癥反應(yīng)［6］；也有學(xué)者認(rèn)為它對NF－κB的激活存在負(fù)反饋調(diào)節(jié)［7］。Bcl－3和IκBζ是IκB家族比較特殊的成員，它們位于細(xì)胞核內(nèi)，協(xié)同具有轉(zhuǎn)錄抑制活性的同源二聚體p50／p50或p52／p52抑制NF－κB的活化，但非核易位抑制或DNA結(jié)合抑制［8］。IκBα是 NF－κB的主要調(diào)控蛋白，主要與含有 RelA和c－Rel的二聚體具有高親和力，而與其他Rel親和力低。

3 κB激酶（IκB kinase，IκK）

IκK是控制IκB活性的主要成分，IκK復(fù)合物是一個大的多組分蛋白激酶復(fù)合體（＞700000），它至少包括4種組分.即具有催化活性的IκKα、IκKβ和2個輔助蛋白IκKγ／NEMO、IKAP。IκKα相對分子質(zhì)量為85000，由745個氨基酸殘基組成；IκKβ相對分子質(zhì)量為87000，由756個氨基酸殘基組成。IκKα和IκKβ的同源性達(dá)70%，它們的N端含有激酶功能區(qū)和亮氨酸拉鏈，C端擁有螺旋－環(huán)－螺旋（HLH）結(jié)構(gòu)域。在激酶功能區(qū)，IκKα和IκKβ之間通過亮氨酸拉鏈緊密結(jié)合在一起。IκKγ／NEMO作為調(diào)節(jié)亞基，由419個氨基酸殘基組成，具有α螺旋區(qū)域和1個鋅指結(jié)構(gòu)域，IκKγ／NEMO通過鋅指結(jié)構(gòu)域與IκKα、IκKβ相結(jié)合而發(fā)揮作用［9］。IκKα和IκKβ為酶解功能單位，都含有絲分裂原激活蛋白激酶激酶（mitogen actived protein kinase kinase，MAPKK）激活環(huán)序列（SxxxS）。若將IκKβ激活環(huán)上的絲氨酸突變?yōu)楸彼?，IκK復(fù)合物失去對TNF－α、IL－1和LPS的反應(yīng)，NF－κB不活化。將IκKα激活環(huán)上的絲氨酸同樣突變?yōu)楸彼?，卻不影響TNF－α和IL－1激活I(lǐng)κK，單獨去除IκKα并不影響促炎性細(xì)胞因子激活 NF－κB，NF－κB活性也只是輕微下降。IκKα可以使IκBα上的Ser32和Ser36磷酸化，激活的是 NF－κB RelB／p52二聚體；而IκKβ不僅可以使IκBα的Ser32和 Ser36磷酸化，還能使IκBβ上的 Serl9 和Ser23磷酸化，激活的是RelA／p50二聚體。因此，IκKβ激活環(huán)的2個部位磷酸化對IκK復(fù)合體的激活是必需的［10］。IκKγ為調(diào)解單位，不含有催化激酶結(jié)構(gòu)域，對于募集上游的激活物是必要的。

4 NF－κB的激活

NF－κB的激活機(jī)制是一個復(fù)雜的過程，細(xì)胞在靜息狀態(tài)下，NF－κB與IκB結(jié)合組成異源多聚體（p50－p65－IκBα或 p50－p65－IκBβ），以無活性的潛在狀態(tài)存在于細(xì)胞漿中。當(dāng)細(xì)胞受到NF－κB激活劑刺激時，胞漿中NF－κB三聚體復(fù)合物中的IκB的N端調(diào)節(jié)區(qū)的Ser32／36磷酸化，隨后與泛素連接酶中含有F框的B－TrCP蛋白結(jié)合，其氨基端第21、22位賴氨酸殘基發(fā)生泛素化，IκB構(gòu)象改變并經(jīng)ATP依賴性26S蛋白酶小體識別并降解，從三聚體中解離出來，暴露出p50亞基的易位信號和p65亞基的DNA位點，從而使p50／p65異二聚體表現(xiàn)出NF－κB活性，活化的 NF－κB從細(xì)胞漿易位至細(xì)胞核內(nèi)，與κB反應(yīng)元件（5－GGG RNY YYC C－3，R為嘌呤，Y為嘧啶，N為任意核酸）結(jié)合發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用［11］。

5 NF－κB信號通路的活化和轉(zhuǎn)導(dǎo)過程

大量的刺激因素如促炎性細(xì)胞因子——腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor－α，TNF－α）及白介素l（interleukin－1，IL－1）、活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）、脂多糖（lipopoly saccharide，LPS）、T細(xì)胞和B細(xì)胞激活抗原、紫外線照射、電離輻射、病毒感染和各種集落刺激因子（如粒－巨噬細(xì)胞集落刺激因子）等均能激活NF－κB信號通路。NF－κB信號傳導(dǎo)通路屬于受調(diào)蛋白水解酶依賴的受體信號傳導(dǎo)通路。目前研究表明，NF－κB信號傳導(dǎo)通路主要通過3種途徑活化，其中2種途徑是IκK依賴性的，另一途徑則與酪蛋白激酶2有關(guān)［12］。

經(jīng)典途徑由病原體相關(guān)分子模式（PAMP）或促炎性細(xì)胞因子引發(fā)。具體過程如LPS首先與LBP（LPS結(jié)合蛋白）－CDl4形成復(fù)合物，此復(fù)合物中的LPS解聚后與TLR4結(jié)合導(dǎo)致TLR4的聚合而活化，在一種分泌蛋白MD2的輔助下，活化的TLR4與接頭蛋白 MyD88（myeloid differentiation factor 88）結(jié)合，MyD88通過其死域（death domain）再與IL－1受體相關(guān)絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶（IL－1Rassociated serine threonine kinase，IRAK）結(jié)合，依次活化IRAK、腫瘤壞死因子受體相關(guān)因 子－6 （tumor necrosis factor receptor assoeiated factor 6，TRAF－6）、轉(zhuǎn)化生長因子 B激酶1（TAK－l）、MAPKK、NF－κB誘導(dǎo)激酶（NF－κB inducing kinase，NIK）；TNF激活 NF－κB時，首先與1型TNF受體（TNFR1）結(jié)合，在胞漿內(nèi)區(qū)與TNFRI相關(guān)死亡域蛋白（tumor necrosis factor receptor associated death domain protein，TRADD）、受體作用蛋白（ribosome－inactivating protein，RIP）、TRAF－2發(fā)生作用，激活 NIK；而IL－1與1型IL－l受體（IL－1R）結(jié)合，經(jīng)IL－1受體相關(guān)蛋白（interleukin－1receptor accessory protein，IL－1RACP）進(jìn)一步激活I(lǐng)RAK及 TRAF－6，從而激活 NIK，最終活化IκKα／IκKβ／IκKγ三聚體，導(dǎo)致IκB磷酸化和降解，p50／RelA發(fā)生核易位，實現(xiàn)快速強(qiáng)烈的NF－κB信號通路激活。在這個過程中IκKβ發(fā)揮主要作用，此途徑反應(yīng)十分迅速，5min即可使NF－κB的活性水平達(dá)到峰值。旁路途徑主要發(fā)生在B細(xì)胞中，是通過選擇性活化p52／RelB二聚體實現(xiàn)NF－κB活化。它由TNF受體家族如腫瘤壞死因子超家族B細(xì)胞活化因子、CD40或淋巴毒素b等配體引發(fā)，NIK活化后選擇性活化IκKα同源二聚體，進(jìn)而使前體蛋白p100的C末端降解形成p52，最終與胞漿中RelB形成異源二聚體，發(fā)生核易位，實現(xiàn)NF－κB的活化。值得注意的是，此途徑是以IκKα依賴性、IκKβ和IκKγ非依賴性的方式激活的。非典型途徑是非依賴IκK的激活通路，在這個途徑中IκBα磷酸化是通過依賴p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）導(dǎo)致酪氨酸激酶Ⅱ（CK－Ⅱ）活化，活化CK－Ⅱ?qū)κB－a富含脯氨酸、谷氨酸、絲氨酸、蘇氨酸和天冬氨酸殘基的C－末端（PEST）序列磷酸化，磷酸化的IκBα隨后被相應(yīng)的蛋白體降解而實現(xiàn)的。非典型途徑誘導(dǎo)相對較弱并緩慢的NF－κB活化反應(yīng)，通常處理2～4h后達(dá)到活化高峰。紫外線輻射通過該途徑誘導(dǎo)NF－κB活化。

還有2種NF－κB活化途徑:一種是細(xì)胞在低氧或pervanadate的處理下，IκBα的第42位酪氨酸殘基（Tyr）發(fā)生磷酸化，磷酸化后的IκBα通過與磷脂酰肌醇－3激酶（PI－3K）調(diào)節(jié)亞基p85的Src同源區(qū)2特異結(jié)合而與NF－κB脫離而非降解，從而可使NF－κB進(jìn)入細(xì)胞核［13］；另一種情況出現(xiàn)在線粒體，當(dāng)線粒體受到遺傳或化學(xué)應(yīng)力時，鈣調(diào)磷蛋白磷酸酶的活化將使IκBβ的313位的絲氨酸脫磷酸，從而解除其對p50／c－Rel雙體的抑制［14］。

6 NF－κB的反饋調(diào)節(jié)

NF－κB的反饋調(diào)節(jié)包括細(xì)胞內(nèi)的反饋調(diào)節(jié)、IκK水平的調(diào)節(jié)和p65蛋白的磷酸化調(diào)節(jié)等。細(xì)胞內(nèi)的反饋調(diào)節(jié)為主要的調(diào)節(jié)方式:（1）正反饋調(diào)節(jié)，胞外刺激因子與NF－κB相互作用形成正反饋是炎癥反應(yīng)放大的重要機(jī)制，如前炎癥介質(zhì)TNF－α、IL－1、ROI及LPS等是 NF－κB誘導(dǎo)劑，NF－κB活化后又能增強(qiáng)其基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，進(jìn)一步活化NF－κB；據(jù)報道RelA增強(qiáng)IκBα的磷酸化和降解，被認(rèn)為是高親和力NF－κB復(fù)合物的一個正反饋環(huán)［15］；NF－κB活化調(diào)節(jié)它的上游激酶，也形成正反饋。（2）負(fù)反饋調(diào)節(jié)，胞內(nèi) NF－κB活化后，抑制蛋白IκBα、IκBζ、MAIL、p105基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)上調(diào)［16］，下調(diào) NF－κB活性；另外，NF－κB也可激活其上游信號分子的調(diào)節(jié)器，最終導(dǎo)致NF－κB活性抑制［17］；胞外LPS、TNF－α等同時可刺激抗炎性細(xì)胞因子IL－10、IL－13的產(chǎn)生，后者抑制 NF－κB的活化。在機(jī)體內(nèi)，正、負(fù)反饋2種調(diào)節(jié)方式往往同時進(jìn)行。NF－κB的活化狀態(tài)取決于占優(yōu)勢的一方。

7 NF－κB的生物學(xué)功能

7.1 細(xì)胞增殖和凋亡的調(diào)節(jié) NF－κB參與多種細(xì)胞活化，它參與細(xì)胞增殖和胚胎發(fā)育的重要性在NF－κB或IκK基因敲除小鼠的研究中進(jìn)一步證實如p65或IκKβ缺乏的小鼠，由于過度增殖致小鼠在胚胎的第12.5～14.5天死亡［11］，而IκKα缺乏小鼠則表現(xiàn)出顱面、軀干及其他器官嚴(yán)重畸形［18］。NF－κB對細(xì)胞凋亡的調(diào)控均具有雙向性，它既可以促進(jìn)凋亡的發(fā)生，也可抑制凋亡。NF－κB可直接上調(diào)凋亡抑制因子－1（IAP－1）、Bcl－2、caspase－3、A20等抗凋亡基因的表達(dá)而發(fā)揮抗凋亡作用［19－20］，又可以抑制抗凋亡蛋白的表達(dá)和誘導(dǎo)Fas、FasL、DR4、DR5等促凋亡蛋白的表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞凋亡［21］。它到底是抑制還是誘導(dǎo)凋亡取決于細(xì)胞的類型及刺激因素和刺激時間的不同。Chen等［22］研究發(fā)現(xiàn)，NF－κB亞單位的種類及數(shù)量在細(xì)胞凋亡中起著決定性的作用，當(dāng)p65（RelA）過度表達(dá)時，發(fā)生凋亡抑制；當(dāng)c－Rel表達(dá)增加時，則促進(jìn)凋亡的發(fā)生。

7.2 免疫調(diào)節(jié) NF－κB在細(xì)胞免疫中起重要作用，是免疫細(xì)胞功能的主要調(diào)節(jié)器，對巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞發(fā)揮對入侵細(xì)菌病原體的宿主防御功能，還直接參與樹突狀細(xì)胞抗原遞呈和T細(xì)胞的活化過程；同時NF－κB在調(diào)節(jié)體液免疫中也至關(guān)重要，直接調(diào)節(jié)免疫球蛋白K鏈的表達(dá)，促進(jìn)免疫球蛋白的合成。NF－κB活性的抑制或敲除NF－κB依賴基因?qū)е滤拗髅庖吖δ苷系K，并削弱細(xì)菌清除能力［23］，如p50缺乏小鼠除細(xì)菌清除能力下降外，對肺炎鏈球菌的易感性亦增加。

7.3 炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié) NF－κB激活后使細(xì)胞因子受體信號進(jìn)入細(xì)胞核，增強(qiáng)或抑制一些涉及炎癥或自身細(xì)胞生存的基因。NF－κB調(diào)節(jié)的靶基因迄今已達(dá)200余種，這些基因包括細(xì)胞因子（GCSF、GM－CSF、TNF－α、IFN－β、IL－1β、IL－2、IL－3、IL－6等）、化學(xué)趨化因子（IL－8）、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白（MIP）－1a、黏附分子［E選擇素、細(xì)胞間黏附分子1（intercellular adhesion molecule，ICAM－1）、血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子 1（vascular cell adhesion molecule，VCAM－1）等］、免疫受體、酶［誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducile nitric oxide synthase，iNOS）、環(huán)氧化酶2（cyclooxygenase－2，COX－2）、磷脂酶 A2等］、生長因子［粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（grannlocyte macrophage colony stimulating fac－tor，GM－CSF）、粒細(xì)胞集落刺激因子（grannlocyte colony stim－ulating factor，G－CSF）、巨噬細(xì)胞集落刺激因子（macrophage colony stimulating factor，M－CSD）等］、免疫受體、急性期蛋白（C反應(yīng)蛋白）、轉(zhuǎn)錄因子IκBα等［24－25］，可見 NF－κB調(diào)節(jié)大量前炎癥基因表達(dá)，從而成為炎癥調(diào)控的樞紐和關(guān)鍵。抑制NF－κB活化、阻止病理條件的發(fā)展，對炎癥緩解也有作用。

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