高 亞，王懷杰

(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院兒童病院外科，陜西 西安 710004)

1940年Kasabach和Merritt報(bào)道，1例男嬰左股部毛細(xì)血管瘤，伴有消耗性凝血功能障礙和血小板減少，血管瘤迅速增大漸累及整個(gè)左下肢、陰囊和胸腹壁［1］。之后，血管瘤伴發(fā)消耗性凝血功能障礙和血小板減少被稱為Kasabach-Merritt綜合征(KMS)。上世紀(jì)90年代后，隨著認(rèn)識(shí)提高將其稱為KM現(xiàn)象(KMP)。目前，盡管病例報(bào)道的不斷增加和研究的深入極大地豐富了關(guān)于KMP的知識(shí)，但仍有諸多問題尚未明確。

1 KMP的傳統(tǒng)定義

KMP傳統(tǒng)上被定義為:在血管病變的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)血小板減少、微血管溶血性貧血、消耗性凝血功能障礙［2］。起初研究者將血管瘤與消耗性凝血功能障礙和血小板減少聯(lián)系起來，但隨后發(fā)現(xiàn)，大面積靜脈畸形患者也會(huì)出現(xiàn)消耗性凝血功能障礙和血小板減少，甚至大范圍淋巴管畸形患者也可出現(xiàn)血小板減少。這些病例雖被作者們稱為 KMP［3，4］，但其血管疾病病理具有本質(zhì)區(qū)別。不同的血管疾病基礎(chǔ)上出現(xiàn)的消耗性凝血障礙和血小板減少提示了發(fā)生機(jī)制不同，實(shí)際的臨床表現(xiàn)和治療方法也極不相同。因此，KMP現(xiàn)象代表了一組本質(zhì)不同的疾病。Mazoyer和 Enjolras等［5，6］在靜脈畸形并凝血功能異常的大量研究基礎(chǔ)上，提出了局限性血管內(nèi)凝血(Localized intravascular coagulation，LIC)的概念，以區(qū)別于彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)，并認(rèn)為靜脈畸形合并血小板減少和凝血功能異常是由LIC導(dǎo)致的。在靜脈畸形的血管內(nèi)可形成微小血栓，局部的凝血因子消耗和大量血小板聚集，導(dǎo)致消耗性凝血障礙和血小板減少，這與血管腫瘤并發(fā)KMP機(jī)制顯然不同，靜脈畸形并凝血功能障礙和血小板減少不應(yīng)被稱為KMP。因此，KMP定義中的血管病變應(yīng)該為血管腫瘤，不應(yīng)包括血管畸形。

2 KMP的現(xiàn)代觀點(diǎn)

2.1 卡波西樣血管內(nèi)皮瘤(Kaposiform Hemangioendothelioma，KHE)KHE是一種罕見的脈管內(nèi)皮源性交界性腫瘤，于1993年 Zukerberg等提出［7］。之后，血管腫瘤分類逐漸細(xì)化，血管內(nèi)皮瘤也從傳統(tǒng)的“毛細(xì)血管瘤”概念中分離出來而成為一類獨(dú)立的疾病，傳統(tǒng)的“毛細(xì)血管瘤”目前稱為嬰兒血管瘤(Infantile Hemangioma，IH)。KHE具有與嬰兒血管瘤顯著的不同特點(diǎn)。絕大多數(shù)發(fā)生在嬰幼兒及兒童，男女比例約為1∶1，成人罕見，呈現(xiàn)局部侵襲生長的特點(diǎn)，常出現(xiàn)血小板減少。多表現(xiàn)為四肢或軀干皮膚紅斑、藍(lán)紫色或紅褐色斑塊，邊界不清，可為結(jié)節(jié)狀，較之于IH色深暗、較硬、壓之不褪色。病理學(xué)表現(xiàn)為內(nèi)皮源性梭形細(xì)胞增生，形成毛細(xì)血管團(tuán)，其內(nèi)可見腎小球樣結(jié)構(gòu)、血管壁薄，增生的梭形內(nèi)皮細(xì)胞排列成裂隙樣血管腔、腔內(nèi)充滿紅細(xì)胞，毛細(xì)血管團(tuán)的周圍分布著擴(kuò)張的淋巴管樣管道［2，8］。

2.2 叢狀血管瘤(Tufted Angioma，TA)TA是另一種常伴發(fā)血小板減少的血管腫瘤，多發(fā)生于嬰幼兒，發(fā)病無性別差異。表現(xiàn)為緩慢生長的紅紫色斑、結(jié)節(jié)性斑塊等，質(zhì)地較硬，多位于頸部、上半身或肩部，可伴有局部皮膚多汗、多毛。典型病理學(xué)表現(xiàn)為由密集排列的毛細(xì)血管形成多個(gè)圓形的叢狀結(jié)節(jié)，呈炮彈樣分布。結(jié)節(jié)周圍分布著薄壁、擴(kuò)張的淋巴管和稀疏分布的新月形血管裂隙。

在現(xiàn)代病理學(xué)和皮膚病學(xué)分類中，KHE和TA均被分為兩種獨(dú)立的腫瘤。然而，自從KHE的概念提出后，有作者報(bào)道了KHE與TA之間互相轉(zhuǎn)變的現(xiàn)象［9］。Haisley-Royster等發(fā)現(xiàn)，有的腫瘤介于KHE和TA之間，不能確切歸類［10］。Enjolras等也發(fā)現(xiàn)了同樣的現(xiàn)象［11］。免疫組織化學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，KHE和TA腫瘤細(xì)胞具有相同的免疫表型，即梭形(腫瘤)細(xì)胞均表現(xiàn)為 Prox1+、podoplanin(D2-40)+、LYVE-1+、CD31+、CD34+，而腎小球樣結(jié)構(gòu)內(nèi)的內(nèi)皮細(xì) 胞 呈 Prox1－、 podoplanin－、LYVE-1－、CD31+、CD34+。著名的脈管腫瘤病理學(xué)家North指出，KHE與TA的病理學(xué)描述雖不同，但病理學(xué)特征差異很小，且臨床特征相似，二者可能為同一腫瘤的不同表現(xiàn)形式或不同階段，不同患者年齡、病變大小、發(fā)生部位及發(fā)展階段可能造成了二者病理學(xué)特征細(xì)微差異［2，12］。KHE的概念由小兒外科學(xué)者提出并使用，TA主要用于皮膚病學(xué)界。盡管兩者轉(zhuǎn)變機(jī)制不清，但現(xiàn)代大多學(xué)者認(rèn)同KHE與TA實(shí)為同一種腫瘤的觀點(diǎn)。

2.3 KMP現(xiàn)代觀點(diǎn)發(fā)展的里程碑 KMP的現(xiàn)代發(fā)展史中，Enjolras和Sarkar等的觀點(diǎn)具有里程碑式的意義。1997年，Enjolras等報(bào)道22例KMP患者，患病無男女性別差異，病變的局部改變與真正的血管瘤明顯不同，將其中15例血管腫瘤標(biāo)本進(jìn)行病理學(xué)檢查后發(fā)現(xiàn)，無1例為真正的血管瘤，而為KHE或TA。因此，他們前瞻性地提出，伴發(fā)KMP的患兒所患的血管疾病都不是真正的血管瘤［13］。同年，Sarkar等在研究了21例KMP患兒的血管腫瘤標(biāo)本后發(fā)現(xiàn)，所有標(biāo)本均為KHE而無IH，他們提出KMP發(fā)生于KHE而不會(huì)發(fā)生于IH。同時(shí)，Sarkar根據(jù)形態(tài)學(xué)描述和臨床特征認(rèn)為Kasabach和Merritt的早期報(bào)道中診斷有誤，男嬰所患并非他們所認(rèn)為的毛細(xì)血管瘤，而應(yīng)該是KHE［14］。我們對(duì)發(fā)生KMP的18例血管腫瘤經(jīng)病理檢查后均證實(shí)為KHE或TA。Enjolras和Sarkar同年發(fā)表的獨(dú)立結(jié)果經(jīng)后續(xù)大量病例報(bào)道證實(shí)，他們的研究奠定了KMP的現(xiàn)代觀點(diǎn):①KMP發(fā)病無性別差異，多見于1歲以內(nèi)的嬰兒;②KMP不發(fā)生于IH;③KMP只發(fā)生于KHE或TA。

至今在PubMed上仍可搜索到KMP發(fā)生于血管瘤的報(bào)道，這似乎與上述觀點(diǎn)相矛盾。但綜合分析這些病例報(bào)道可發(fā)現(xiàn)，這些“血管瘤”患者有性別差異;身體部位分布特征符合KHE和TA，即約50-70%分布于四肢和軀干，而不具備IH多發(fā)生于頭面部的特征;均為臨床診斷而無病理檢查。因此存在誤診可能性較大，原發(fā)血管腫瘤可能為KHE或TA。2007年Minzer-Conzetti等人利用Google搜索收集了IH的相關(guān)資料，并由8位小兒皮膚病學(xué)專家評(píng)估信息的準(zhǔn)確性。他們發(fā)現(xiàn)有些網(wǎng)站和文獻(xiàn)中有如下描述:巨大血管瘤可捕獲血小板并促進(jìn)聚集從而引起血小板減少，這稱為KMP。他們認(rèn)為這些是不準(zhǔn)確的，還有人將血管畸形或KHE誤認(rèn)為血管瘤［15］。

我們認(rèn)為，患兒如伴發(fā)血小板減少和纖維蛋白原水平降低，診斷IH應(yīng)慎重。盡管血管瘤與KHE或TA時(shí)有混淆，但二者不同的臨床特點(diǎn)仍是有助于鑒別。IH有明顯的增生期和消退期，可完全自然消退，淺表病變色鮮紅，皮下呈藍(lán)紫色，質(zhì)軟，壓之可褪色;KHE目前尚無自然消退的報(bào)道，淺表病變多呈紅褐色，較IH色深，可呈分葉狀或結(jié)節(jié)性生長，質(zhì)地較硬，壓之不褪色。大多數(shù)情況下，根據(jù)上述特點(diǎn)鑒別并不難，少數(shù)情況下需經(jīng)行病理診斷。

3 KMP的治療

KMP作為KHE或TA的繼發(fā)現(xiàn)象，治療的關(guān)鍵在于原發(fā)腫瘤即KHE和TA的治療。長春新堿是用于KHE治療的第一個(gè)化療藥。2002年Haisley-Royster等報(bào)道用長春新堿單藥治療15例KMP患兒，治療后所有患者的血小板計(jì)數(shù)明顯升高，KHE或TA瘤體明顯縮?。?0］。2010年Fahrtash等報(bào)道長春新堿單藥治療7例KHE或TA患者，其中6例瘤體完全消失、明顯縮小或疼痛緩解，3例KMP患者血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常［16］。綜合兩篇報(bào)道，所有患者KMP獲得了良好的治療效果，不良反應(yīng)發(fā)生率約為20%(3/15)。干擾素alpha-2a是另一個(gè)單獨(dú)用于治療KHE或TA并獲得良好療效的藥物。文獻(xiàn)報(bào)道共25例KHE或TA患者接受單一干擾素alpha-2a治療，18例出現(xiàn)瘤體消退或穩(wěn)定，僅有7例對(duì)干擾素?zé)o反應(yīng)，5例KMP均有效。長春新堿和干擾素均具有良好的治療效果，大多數(shù)患者均可出現(xiàn)瘤體縮小、消失或完全消退、血小板計(jì)數(shù)升高。據(jù)Dubois等報(bào)道，小兒接受干擾素治療后，不同程度的不良反應(yīng)發(fā)生率為17% ～100%［17］。鑒于干擾素治療出現(xiàn)明顯的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)如痙攣性雙側(cè)癱瘓、神經(jīng)系統(tǒng)檢查異常等［17］，我們推薦長春新堿治療。長春新堿劑量1～1.5 mg/m2或0.05～0.065 mg/kg，治療初始為每周一次，腫瘤明顯縮小后根據(jù)具體情況適當(dāng)延長用藥間隔。干擾素可作為長春新堿治療失敗后的二線選擇［9］。Deb等推薦皮下注射，每日一次，用量為第1周100萬U/(m2·d)，第2周增加為200萬 U/(m2·d)，第3周300萬 U/(m2·d)，治療周期為1個(gè)月，可根據(jù)具體情況調(diào)整［18］。

另有用抗血小板聚集藥物(2例)、4種抗腫瘤藥物聯(lián)合化療(2例)有效的報(bào)道，但病例數(shù)太少，需進(jìn)一步積累資料［9］。Ryan等報(bào)道應(yīng)用介入栓塞治療10例KMP，均采用序貫或聯(lián)合使用了其他多種藥物治療，單獨(dú)介入栓塞的有效性尚不能肯定［19］。

4 KMP的未來

KMP已經(jīng)取得了超過90%的治療有效率，但對(duì)KHE或TA引起血小板減少和纖維蛋白原降低的機(jī)制仍然知之甚少。Lyons等應(yīng)用免疫組化染色發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)存在血小板聚集區(qū)，推測(cè)KHE或TA的特殊病理構(gòu)造可捕獲和破壞血小板，進(jìn)而引起血小板減少［12］。這似乎提示，腫瘤越大，血小板和纖維蛋白原水平降低越明顯，然而文獻(xiàn)報(bào)道并未顯示腫瘤大小與KMP現(xiàn)象嚴(yán)重程度的相關(guān)性。這種推測(cè)也不能解釋為什么KMP只出現(xiàn)于部分KHE或TA患兒。近年Blatt和Hammill等報(bào)道m(xù)TOR抑制劑治療 KMP 有效［20，21］。mTOR 信號(hào)通路參與人體細(xì)胞多種正常代謝活動(dòng)，包括細(xì)胞合成與分解代謝、生長、增殖和遷移等，因此mTOR抑制劑潛在的不良反應(yīng)可能較多。鑒于目前的長春新堿治療效果已較滿意，且不良反應(yīng)輕微，仍應(yīng)將長春新堿作為一線治療，mTOR抑制劑治療的療效和適應(yīng)癥有待明確。

報(bào)道2例KMP使用抗血小板聚集藥物(阿司匹林、噻氯匹定)治療有效，這提示了可能存在與抗腫瘤藥物截然不同的治療機(jī)制?？寡“寰奂幬镉羞M(jìn)一步加重出血風(fēng)險(xiǎn)的可能性。近年有人報(bào)道1例KHE并KMP的患者，接受長春新堿治療2療程后，單獨(dú)使用普萘洛爾治療有效［22］。普萘洛爾為目前IH治療的首選藥物，可能機(jī)制包括凋亡、血流動(dòng)力學(xué)變化、VEGF途徑等方面。普萘洛爾的不良風(fēng)險(xiǎn)較抗腫瘤藥物和抗血小板聚集藥物小，那么普萘洛爾能否治療KMP，是否也通過相同的機(jī)制，已有的報(bào)道提示多種機(jī)制參與了KMP的發(fā)生發(fā)展，可能涉及血管內(nèi)皮細(xì)胞腫瘤性增殖、血小板聚集等，阻斷任何一方面均可阻止KMP發(fā)生發(fā)展。發(fā)現(xiàn)一種更安全、副作用更小的藥物治療將是KMP臨床治療方向，加強(qiáng)基礎(chǔ)研究將為未來治療藥物的選擇提供思路。

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