黃克楠，殷培培，崔保栓，劉冬艷

（保定市第252醫(yī)院腫瘤2科，河北 保定 071000）

1 臨床資料

患者，女，63歲，于2003年10月在單位體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞增高，即在保定市252醫(yī)院行骨髓穿刺檢查診斷為“慢性粒細(xì)胞白血?。–hronic myeloid leukemia，CML）”。B超檢查示：脾臟肋下無腫大。予羥基脲0.5～3.0g·d－1間斷治療，血象控制接近正常范圍.。2005年6月行血常規(guī)檢查，提示白細(xì)胞及血小板明顯增高，在本院采用DA方案（柔紅霉素60mg，d1－7，阿糖胞苷150mg，d1－5）化療，白細(xì)胞控制接近正常范圍，出院繼續(xù)口服羥基脲（2～3g·d－1）治療。2005年10月患者出現(xiàn)雙足跟部皮膚潰瘍，復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)41.21×109L－1，中性粒細(xì)胞74%，淋巴細(xì)胞13.3%，紅細(xì)胞3.73×1012L－1，血紅蛋白141g·L－1，血小板1018×109L－1，考慮足跟部皮膚潰瘍與應(yīng)用羥基脲有關(guān)，停用羥基脲，入院給予DA方案化療，潰瘍逐漸好轉(zhuǎn)，出院后繼續(xù)口服羥基脲治療。2007年8月患者再次發(fā)生雙足踝關(guān)節(jié)部位多發(fā)潰瘍，行血常規(guī)檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)52.92×109L－1，血紅蛋白134g·L－1，血小板502×109L－1，即停用羥基脲后給予TA方案（吡喃阿霉素20mg，d1－3；阿糖胞苷200mg，d1－7，21d為1周期）化療，同時(shí)應(yīng)用干擾素600 WU肌內(nèi)注射，2次·周－1。第1個(gè)周期化療結(jié)束，白細(xì)胞降至2.32×109L－1；第2個(gè)周期化療結(jié)束，白細(xì)胞計(jì)數(shù)42.61×109L－1，血紅蛋白124g·L－1，血小板965×109L－1，改用HA方案（高三杉尖酯堿2mg，d1－5；阿糖胞苷100mg，d2－5）繼續(xù)化療，外周血及骨髓象不能緩解，于2008年1月開始口服伊馬替尼400～600 mg·d－1，飯后0.5h服用，血象控制接近正常范圍。2010年2月上旬，患者洗澡時(shí)發(fā)現(xiàn)右側(cè)乳腺外上象限有一2cm×1cm的腫物，很快增大致5cm×4cm，質(zhì)中等、活動、邊界欠清、表面光滑、局部皮膚無紅腫，無乳頭內(nèi)限。于2010年4月9日在本院行右側(cè)乳腺癌改良根治術(shù)，術(shù)后病理：右側(cè)乳腺低分化惡性腫瘤，不排除轉(zhuǎn)移來源。乳頭、表皮及深部脂肪均未見瘤組織侵犯，同側(cè)腋下淋巴結(jié)未見瘤組織轉(zhuǎn)移（0／10）。免疫組化：Vimentin散在陽性，AE1／AE3散在陽性，LCA陰性，CgA陰性，CD20陰性，CD30陰性，Syn灶陽性，S－100散在陽性，HMB45陰性，ER陰性，PR陰性，C－erbB－2陰性。2010年4月27日請中國人民解放軍總醫(yī)院病理專家會診診斷為：（右乳腺）神經(jīng)內(nèi)分泌癌?；颊哂?010年5月6日好轉(zhuǎn)出院，出院后繼續(xù)口服伊馬替尼，血象控制接近正常范圍。2011年2月25日患者無意間發(fā)現(xiàn)右腋下腫脹，2011年2月28日進(jìn)本院腫瘤科治療，行彩超檢查示：右腋下多發(fā)低回聲團(tuán)（較大者6.9cm×5.6cm）。骨掃描提示多發(fā)肋骨、椎體骨質(zhì)破壞，考慮乳腺癌骨轉(zhuǎn)移。即行2個(gè)周期TE方案（TXT 75mg·m－2，EPI80mg·m－2）化療，化療前停用伊馬替尼，化療后繼續(xù)口服伊馬替尼400mg·d－1，化療后出現(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制，化療評價(jià)：進(jìn)展（PD），更改為EP方案（VP－16300 mg·m－2，DDP 75mg·m－2）進(jìn)行化療，化療用藥前停用伊馬替尼，化療2個(gè)周期，化療后當(dāng)白細(xì)胞計(jì)數(shù)高于10.0×109L－1時(shí)口服伊馬替尼400mg·d－1，未出現(xiàn)骨髓抑制，療效評價(jià)：PD。換用GP方案（GEM 1000mg·m－2，DDP75mg·m－2）化療，1個(gè)周期后右上肢腫痛明顯改行局部放療，同時(shí)口服伊馬替尼400mg·d－1，飯后0.5h服用，血象控制接近正常范圍。

2 討論

2.1 CML的病因

CML是發(fā)生在早期多能造血干細(xì)胞上惡性骨髓增生性的疾病，與實(shí)體瘤同時(shí)發(fā)生的概率很小。王樹葉等［1］曾報(bào)道1例胃癌與CML并存的病例。人類白血病病因目前尚未完全清楚，CML發(fā)病與Ph染色體t（9；22）（q34；q11）有關(guān)，9號染色體上的原癌基因ABL易位到22號染色體的斷裂集中區(qū)（BCR），形成ABL－BCR融合基因，此基因產(chǎn)生一種新的mRNA，由此再產(chǎn)生一種具有酪氨酸激酶活性的融合蛋白，從而導(dǎo)致CML。

CML和乳腺癌屬于2個(gè)不同臟器的病變。乳腺癌是我國婦女最常見的惡性腫瘤，其病因有女性性別、年齡過大、家族史、月經(jīng)初潮早、絕經(jīng)晚、生育第一胎的年齡過大、長期的激素替代治療、胸壁放療、良性乳腺增生性疾病及BRCA1／2基因突變等。乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌是一種少見類型，占乳腺癌的2%～5%，其腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)通常含有親銀和（或）嗜銀顆粒［2］。乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌預(yù)后目前仍存在爭議，以往認(rèn)為除小細(xì)胞亞型預(yù)后較差外，其余亞型預(yù)后均較好。Wei.B等［3］對74例乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在相同的年齡組及疾病發(fā)展階段，乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌比浸潤性導(dǎo)管癌更具有侵襲性，并有更高的局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移傾向和更差的預(yù)后。腫瘤細(xì)胞核的級別高、腫瘤的體積較大、伴局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者均提示預(yù)后不良。

2.2 CML的治療

伊馬替尼（甲磺酸伊馬替尼）作為第一個(gè)用于臨床的酪氨酸激酶抑制劑，它通過取代BCR－ABL融合蛋白結(jié)構(gòu)中的ATP而阻斷ABL酪氨酸激酶及其下游分子的磷酸化，從而達(dá)到抑制Ph陽性白血病細(xì)胞的增殖和抗凋亡作用，成為第一個(gè)成功治療Ph陽性CML的靶向藥物［4］。

CML是一種造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病，臨床病程分為慢性期、加速期和急變期，慢性期的患者Ph陽性白血病細(xì)胞仍保持一定分化能力，病情相對較緩和，但最終進(jìn)展至急變期。α－干擾素盡管在疾病的早期有較好的療效，可以延長慢性期，但是對于處于加速期和急變期的CML患者，不能改善緩解率。異基因造血干細(xì)胞移植是目前唯一治愈此類患者的方法。然而，由于存在各種條件的限制，適合移植的患者不超過20%，而且這一治療方法伴有一定的風(fēng)險(xiǎn)。因此，通過信號傳導(dǎo)抑制劑抑制BCR2ABL酪氨酸激酶活性，從而阻止一系列信號傳導(dǎo)來治療CML是一個(gè)比較好的治療方法。伊馬替尼在臨床上的投入使用，為治療CML開創(chuàng)了腫瘤靶向治療的新時(shí)代，它能特異性地抑制BCRABL陽性細(xì)胞酪氨酸激酶的活性，與ATP或底物競爭位于激酶催化中心的結(jié)合位點(diǎn)，阻止磷酸基團(tuán)向酪氨酸殘基轉(zhuǎn)移，從而抑制酪氨酸激酸的磷酸化。伊馬替尼對正常細(xì)胞的增殖生長和正常祖細(xì)胞的體外集落生成沒有抑制，顯示了它的高度特異性。大量臨床研究表明，伊馬替尼治療干擾素耐藥的CML患者有極好的療效，有效率可達(dá)95%以上［5－6］。

羥基脲是細(xì)胞周期特異性藥物，能抑制核苷酸酶，抑制DNA合成，導(dǎo)致細(xì)胞在S期死亡。皮膚是上皮細(xì)胞中最活躍的細(xì)胞，細(xì)胞毒性化療藥物引起的角質(zhì)細(xì)胞損傷是最見的病理改變，持續(xù)損傷累積到一定程度時(shí)，修復(fù)機(jī)制不能再產(chǎn)生正常的表皮和基質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致潰瘍的發(fā)生。羥基脲抑制幼稚紅細(xì)胞DNA合成而不影響RNA合成，使羥基脲治療后發(fā)生獲得性巨幼紅細(xì)胞增多癥，紅細(xì)胞巨幼樣變不利于通過毛細(xì)血管，導(dǎo)致皮膚缺氧，也可能是發(fā)病因素之一，治療這種頑固性皮膚潰瘍的文獻(xiàn)并不多，認(rèn)為只有停用羥基脲才能愈合［7－8］。另有學(xué)者認(rèn)為，間歇性應(yīng)用羥基脲可以減少潰瘍的發(fā)生［9］，本例患者在再次使用羥基脲后第2次出現(xiàn)雙足踝關(guān)節(jié)部位潰瘍。

隨著分子靶向藥物的應(yīng)用，患者的生存期得到延長，隨之而來的是不同治療目的的治療藥物聯(lián)合應(yīng)用后不良反應(yīng)的相互影響，是臨床醫(yī)生值得思考的問題。本例患者化療與伊馬替尼聯(lián)用，二者共同的不良反應(yīng)是骨髓抑制，那么根據(jù)血象調(diào)整伊馬替尼的用量是保證2種癌癥同時(shí)得到有效治療的關(guān)鍵。

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