瑪依努爾·艾力 忙尼沙汗·阿布都拉 包永星

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤中心，新疆 烏魯木齊 830054)

老年晚期惡性腫瘤患者，大約60% ～84%出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移。肺癌、乳腺癌、腎癌、前列腺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率比較高。由骨轉(zhuǎn)移引起的骨疼痛、病理性骨折、骨髓壓迫、高鈣血癥等骨相關(guān)事件(SRE)〔1〕，不僅嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，且威脅患者生命。雙膦酸鹽藥物和放射治療是治療骨轉(zhuǎn)移的最常見手段，可以緩解疼痛，改善生存質(zhì)量，預(yù)防病理性骨折，從而延長(zhǎng)患者生存期。本文探討唑來膦酸聯(lián)合放療治療老年惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的療效。

1 材料與方法

1.1 病例選擇 選自2010年1月～2012年1月在我院住院治療的經(jīng)病理及細(xì)胞學(xué)檢查確診，同時(shí)有骨轉(zhuǎn)移的老年惡性腫瘤患者(乳腺癌、肺癌、前列腺癌、腎癌及其他)101例，年齡60～85〔平均(68±2.1)〕歲。應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為治療組和對(duì)照組。治療組51例，給予唑來膦酸抗骨轉(zhuǎn)移治療，同時(shí)給予放療;對(duì)照組50例，對(duì)骨轉(zhuǎn)移部位給予放療。治療組和對(duì)照組患者的性別、KPS評(píng)分、腫瘤類型、骨痛分級(jí)等比較無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。見表1。入組標(biāo)準(zhǔn)為:①患者經(jīng)CT、MRI及ECT檢查證實(shí)有骨轉(zhuǎn)移，有骨痛癥狀，可測(cè)量病灶≥1 cm;②入組前均未用過雙膦酸藥物治療，且骨轉(zhuǎn)移部位未行放療;③年齡≥60歲;④患者心電圖正常，血常規(guī)、肝腎功能在正常范圍;⑤卡氏功能狀態(tài)評(píng)分(KPS)≥40分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥6個(gè)月;⑥患者配合治療并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 選擇壓痛最明顯部位，依據(jù)CT、MRI及ECT等檢查結(jié)果確定放療靶區(qū)。采用Varian 21EX直線加速器6 MV X線照射，300 cGy/f/d，總劑量3 000～3 900 cGy。唑來膦酸(天晴依泰，江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，批號(hào):H20041346)每次4 mg，0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液100 ml稀釋后靜脈滴注，滴注時(shí)間不少于15 min，每4 w給藥1次，共5次。治療組在應(yīng)用唑來膦酸后第2天開始放療。

表1 治療組和對(duì)照組患者的一般資料比較(n)

1.2.2 觀察指標(biāo) 骨痛緩解:按WHO疼痛分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，治療前和治療后1 w各評(píng)價(jià)一次。骨病灶:治療前1 w內(nèi)、治療結(jié)束后4 w復(fù)查影像學(xué)，評(píng)價(jià)療效?；顒?dòng)能力分級(jí):0級(jí):活動(dòng)自如;Ⅰ級(jí):活動(dòng)受限;Ⅱ級(jí):活動(dòng)明顯受限;Ⅲ級(jí):活動(dòng)嚴(yán)重受限。毒副反應(yīng):觀察有無發(fā)熱、肌痛、肝腎功能損傷及血常規(guī)異常。按WHO推薦的毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)。

1.2.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.2.3.1 疼痛分級(jí) 根據(jù)VRS疼痛程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)〔2〕:0級(jí):無疼痛;Ⅰ級(jí):雖有疼痛但可以耐受，并能正常生活，睡眠不受干擾;Ⅱ級(jí):疼痛明顯不能忍受，要求服用鎮(zhèn)痛藥物，睡眠受干擾;Ⅲ級(jí):疼痛劇烈不能忍受，需要鎮(zhèn)痛藥物，睡眠嚴(yán)重受干擾，可伴有自主神經(jīng)功能紊亂或被動(dòng)體位。

1.2.3.2 疼痛的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 顯效:疼痛分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)下降二級(jí);有效:疼痛分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)下降一級(jí);無效:疼痛分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)無下降或上升。

1.2.3.3 生活質(zhì)量改善情況 按KPS評(píng)分顯效:活動(dòng)能力提高20分及以上;有效:活動(dòng)能力提高10分;無效:活動(dòng)能力未提高或減弱。

1.2.3.4 骨病灶療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 完全緩解(CR):所有病灶完全消失至少4 w;部分緩解(PR):溶骨性病灶體積部分縮減或溶骨性病灶鈣化或腫瘤病灶密度減少，至少4 w;穩(wěn)定(NC):為骨病灶無改變;進(jìn)展(PD):病灶增大或出現(xiàn)新病灶。有效率(RR)=PR+CR。

1.2.3.5 藥物毒性作用 按WHO急性及亞急性毒性標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅰ(輕度)、Ⅱ(中度)、Ⅲ(重度)、Ⅳ(威脅患者生命)4度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件行χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療組的骨病灶控制有效率高于對(duì)照組，但兩組比較無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。治療組骨痛的緩解率(顯效+有效)明顯高于對(duì)照組，兩組比較有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。見表2。

2.2 生活質(zhì)量的變化 治療結(jié)束后治療組生活質(zhì)量顯效率明顯高于對(duì)照組，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。見表3。

2.3 毒性反應(yīng) 治療組和對(duì)照組患者的主要不良反應(yīng)為白細(xì)胞及血小板下降、發(fā)熱、惡心嘔吐、肌肉酸痛、頭痛頭暈及手足麻木，主要為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，經(jīng)對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)腎臟損傷及治療相關(guān)性死亡。治療組的毒副反應(yīng)略高于對(duì)照組，但兩組比較無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。見表4。

表2 兩組的臨床療效比較〔n(%)〕

表3 兩組的生活質(zhì)量改善情況比較〔n(%)〕

表4 治療組和對(duì)照組的毒性反應(yīng)比較〔n(%)〕

3 討論

對(duì)癥治療和對(duì)因治療是惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的兩大主要治療手段，前者主要包括鎮(zhèn)痛藥物、激素和雙膦酸鹽治療，后者主要包括放療、化療和手術(shù)治療。對(duì)因治療尤其是放療能夠緩解和控制腫瘤進(jìn)展，改善臨床癥狀。放療治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移的作用原理是抑制或殺死腫瘤細(xì)胞，使膠原蛋白合成增加，同時(shí)血管纖維基質(zhì)大量產(chǎn)生，使成骨細(xì)胞活性增加而形成新骨〔3〕;此外，放療還可以止痛、預(yù)防病理性骨折和脊髓壓迫的發(fā)生。但是由于骨轉(zhuǎn)移的本質(zhì)是破骨細(xì)胞引起的溶骨性病變，即使是成骨性骨轉(zhuǎn)移也是先由破骨細(xì)胞破壞骨表面準(zhǔn)備位點(diǎn)，為成骨細(xì)胞提供成骨的基礎(chǔ)，因此單純放療并不能完全改善骨轉(zhuǎn)移所致的溶骨性缺損。

唑來膦酸是第三代雙膦酸鹽類藥物〔4〕，是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌及其他實(shí)體瘤引起的骨轉(zhuǎn)移相關(guān)并發(fā)癥的雙膦酸鹽，被美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)(ASCO)推薦為惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的一線治療藥物。其作用機(jī)制為〔5〕:抑制破骨細(xì)胞的活化和增生，直接阻擋破骨細(xì)胞對(duì)骨的破壞;阻滯細(xì)胞周期，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，從而抑制破骨細(xì)胞的活力;抑制破骨細(xì)胞合成并釋放前列腺素等疼痛和炎性介質(zhì);抑制破骨細(xì)胞的前體細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成熟的破骨細(xì)胞;減少骨基質(zhì)生長(zhǎng)因子的釋放或抑制癌細(xì)胞黏附于骨基質(zhì)，減少和延緩骨轉(zhuǎn)移并發(fā)癥的發(fā)生。研究表明，唑來膦酸控制腫瘤骨轉(zhuǎn)移作用時(shí)間長(zhǎng)，起效時(shí)間短，腎毒性小，是控制溶骨性骨破壞及骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛的理想藥物〔6〕。

有研究表明，唑來膦酸可以降低發(fā)生SRE的患者比例，延遲至首次SRE時(shí)間〔7〕。Reid等〔8〕報(bào)道唑來膦酸對(duì)其他雙膦酸鹽類藥物治療失敗的患者也可取得較好療效。李真真等〔9〕研究發(fā)現(xiàn)唑來膦酸治療癌癥患者骨轉(zhuǎn)移疼痛的總有效率為81.1%，生活質(zhì)量改善總有效率為40.9%。劉欣紅〔10〕對(duì)比唑來膦酸聯(lián)合放療和單獨(dú)放療治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的療效，結(jié)果聯(lián)合治療組止痛效果總有效率為96.7%，明顯高于單獨(dú)放療組的76.7%(P＜0.05)，聯(lián)合治療組活動(dòng)能力的改善總有效率為80.6%，明顯高于對(duì)照組的56.7%(P＜0.05)。由上述多個(gè)研究可以看出，放療聯(lián)合唑來膦酸治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的效果相對(duì)于單獨(dú)放療或單獨(dú)唑來磷酸而言，效果最好。本研究中治療組的骨病灶控制率、骨痛的緩解率、生活質(zhì)量改善率明顯高于對(duì)照組，且毒副反應(yīng)較小，值得臨床推廣。

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9 李真真，來松濤.唑來磷酸治療癌癥患者骨轉(zhuǎn)移性疼痛〔J〕.中國(guó)癌癥雜志，2008;18(6):479-80.

10 劉欣紅.唑來膦酸聯(lián)合放療治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的療效觀察〔J〕.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2011;19(7):1412-4.