袁志華，丁琪，靳松

高血壓是臨床常見的慢性病，是心腦血管病最主要的危險因素，致殘、致死率高。有效降壓可顯著減少心腦血管事件，改善患者的生存質(zhì)量。為降壓達(dá)標(biāo)，許多患者常需兩種或兩種以上降壓藥聯(lián)合應(yīng)用[1]。腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin angiotensin system，RAS）阻斷劑聯(lián)合鈣通道阻滯劑治療高血壓被多個指南推薦，而外周水腫是鈣通道阻滯劑的常見不良反應(yīng)，也是導(dǎo)致治療中斷的原因之一。研究表明和單用鈣通道阻滯劑相比，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin Ⅱ receptors block,ARB）聯(lián)合鈣通道阻滯劑治療高血壓在有效降低血壓、減少心血管事件的同時，可以減少鈣通道阻滯劑相關(guān)外周水腫的發(fā)生和由此引起的治療中斷[2]。阿利吉侖（aliskiren，ALI）是臨床第一個口服有效的直接腎素抑制劑，其臨床療效與耐受性和ACEI/ARB類藥物相似[3]。臨床研究表明，和鈣通道阻滯劑氨氯地平（amlodipine, AML）單用相比，阿利吉侖與氨氯地平聯(lián)用可更好地控制血壓[4]，但其臨床安全性和耐受性值得關(guān)注，為此本研究采用Cochrane系統(tǒng)評價的方法對阿利吉侖聯(lián)合氨氯地平治療高血壓時對外周水腫發(fā)生率的影響進(jìn)行評價。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究對象 干預(yù)對象為高血壓患者且符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①比較阿利吉侖與氨氯地平聯(lián)用和單用氨氯地平療效及安全性的研究；②能提取外周水腫發(fā)生率、因外周水腫中斷治療的發(fā)生率或因治療相關(guān)副作用退出試驗的發(fā)生率數(shù)據(jù)；③隨訪超過4周；④樣本量大于100；⑤各治療組失訪率不超過20%。

1.1.2 干預(yù)及對照措施 阿利吉侖聯(lián)合氨氯地平與單用氨氯地平，試驗組和對照組所用的其他治療措施一致。

1.1.3 結(jié)局指標(biāo) 包括一項或多項下列指標(biāo)：外周水腫發(fā)生率、因外周水腫退出研究的發(fā)生率或因治療相關(guān)副作用退出研究的發(fā)生率。

1.1.4 研究類型 隨機對照試驗，無論是否采用盲法，語種限中、英文。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非隨機對照、非臨床研究的文獻(xiàn)；②研究目的與本系統(tǒng)評價不符的文獻(xiàn)；③綜述、重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索 計算機檢索PubMed、Ovid Cochrane對照試驗中心數(shù)據(jù)庫（2012年第2期）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP），檢索時間截至2012年6月。英文檢索詞：calcium channel blockers, calcium antagonists, CCBs, amlodipine；direct renin inhibitor, DRI, aliskiren。中文檢索詞：鈣通道阻滯劑、鈣離子拮抗劑、氨氯地平；直接腎素抑制劑、阿利吉侖。手工檢索相關(guān)綜述及納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以防遺漏可能的試驗。

1.3 資料提取 由兩位評價員（袁志華、丁琪）獨立完成并互相核對，如有分歧，通過討論或由第三位研究者協(xié)助解決。通過閱讀文題和摘要排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)后，閱讀全文進(jìn)一步篩檢出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。使用統(tǒng)一的數(shù)據(jù)提取表提取數(shù)據(jù)，主要包括：入組患者的臨床特征、干預(yù)措施、終點指標(biāo)等。

1.4 質(zhì)量評價 按照Cochrane系統(tǒng)評價標(biāo)準(zhǔn)對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價[5]，其內(nèi)容包括：①是否明確隨機方法，是否分析研究各組間基線的相似性；②是否做到分配方案隱藏；③是否采用盲法；④是否采用意向處理分析（intention to treat，ITT）結(jié)果；⑤是否報道退出或失訪及原因。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 使用Cochrane RevMan 5.0軟件進(jìn)行Meta分析。納入文獻(xiàn)間的異質(zhì)性采用χ2檢驗，以P＜0.1為顯著性水準(zhǔn)，異質(zhì)性大小用I2值表示。當(dāng)試驗間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性時（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之則采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。計數(shù)資料采用相對危險度（RR）及95%可信區(qū)間（CI）表示效應(yīng)量大小，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢文獻(xiàn)131篇，全部是英文文獻(xiàn)，閱讀題目和摘要后，排除非隨機對照、非臨床研究文獻(xiàn)或因研究目的與本系統(tǒng)評價不符或為綜述、重復(fù)發(fā)表等不合格文獻(xiàn)127篇，最終納入4個試驗[6-9]，均為英文文獻(xiàn)，共2584例患者。

2.2 納入研究的一般特征 4個試驗均提及試驗組和對照組的基線情況（包括年齡、性別或基礎(chǔ)血壓等）具可比性（表1）。2個試驗[7,8]在洗脫期后起始即以兩藥聯(lián)合與單用氨氯地平比較；另2個試驗[6,9]是在氨氯地平單用一定時間后血壓不達(dá)標(biāo)時隨機分為聯(lián)合用藥和繼續(xù)單用氨氯地平組。4個試驗療程為6～16周不等。

2.3 納入研究的質(zhì)量評價 4個試驗均為多中心臨床試驗，均提及隨機分組，其中2項研究提及隨機分組方法；4個試驗均報告是否實施分配隱藏和盲法、報告了退出或失訪人數(shù)及其原因，且失訪率均較低，其中3個試驗采用了意向性處理分析（表2）。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 阿利吉侖對氨氯地平相關(guān)外周水腫發(fā)生率的影響 4個試驗均報告了聯(lián)合用藥和單用氨氯地平對發(fā)生外周水腫的影響，各試驗間同質(zhì)（I2=0%，P=0.82），Meta分析示：和單用氨氯地平組相比，聯(lián)用阿利吉侖組外周水腫發(fā)生率有下降趨勢，但未達(dá)統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.84，95%CI: 0.69～1.02，P=0.08，圖1）；其中1個試驗[8]報告了因外周水腫而退出研究的情況，和單用氨氯地平組相比，聯(lián)用阿利吉侖組因發(fā)生外周水腫而退出研究的比例下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.63，95%CI: 0.41～0.95，P=0.03）。

2.4.2 聯(lián)合用藥對因用藥干預(yù)副作用而退出研究發(fā)生率的影響 4個試驗同樣均報告了聯(lián)合用藥和單用氨氯地平時對因發(fā)生干預(yù)相關(guān)副作用而退出研究的影響，各研究間雖同質(zhì)（I2=42%，P=0.14），但亞組分析，可見阿利吉侖（ALI）300mg/氨氯地平（AML）10mg和AML10mg亞組內(nèi)存在異質(zhì)性（I2=61%，P=0.08），回顧各納入試驗，發(fā)現(xiàn)Black等[7]的試驗對象為非裔美國人，且入選患者血壓更高，可能是引起異質(zhì)性的原因，剔除該試驗后異質(zhì)性消失（I2=0%，P=0.50），Meta分析示：和單用氨氯地平組相比，聯(lián)用阿利吉侖組因干預(yù)相關(guān)副作用而退出試驗的比例下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.72，95%CI: 0.54～0.94，P=0.02，圖2）。

2.5 發(fā)表偏倚評價和敏感性分析 本研究納入的文獻(xiàn)為已發(fā)表文獻(xiàn)，不能排除未發(fā)表或會議文獻(xiàn)等隱性文獻(xiàn)引起的偏倚。在本研究中引起異質(zhì)性原因明確，排除引起異質(zhì)性的研究后，轉(zhuǎn)變模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果改變不明顯，說明此次Meta分析結(jié)果較可靠。

3 討論

3.1 納入研究的特征及質(zhì)量 本研究對納入研究干預(yù)對象組間的年齡、性別比、基線血壓、干預(yù)措施等因素進(jìn)行了分析，具有可比性；但納入研究間的研究周期差異較大，有2個研究未提及高血壓病程。4個試驗均為多中心隨機對照試驗，2個研究提及隨機分組方法；3個試驗提及意向性處理分析；4個試驗均報告是否實施分配隱藏和盲法、報告了退出或失訪人數(shù)及其原因，文獻(xiàn)質(zhì)量較高。但本研究納入的試驗均為已發(fā)表文獻(xiàn)，不能完全排除因相關(guān)的隱性文獻(xiàn)未檢及而引起潛在的發(fā)表偏倚。

表1 納入研究的基線特征和質(zhì)量評價

圖1 阿利吉侖/氨氯地平聯(lián)用和氨氯地平單用發(fā)生外周水腫的Meta分析

3.2 本研究對臨床的指導(dǎo)意義 外周水腫是鈣通道阻滯劑最常見副作用之一，呈劑量依賴性，氨氯地平作為二氫吡啶類鈣通道阻滯劑類藥物在高血壓治療中應(yīng)用廣泛，起始劑量時，其外周水腫的發(fā)生率僅約5%[10]。鈣通道阻滯劑引起外周水腫與其選擇性使毛細(xì)血管前血管的舒張，進(jìn)而增加毛細(xì)血管內(nèi)壓力有關(guān)[11]；RAS阻斷劑可降低毛細(xì)血管后阻力，使毛細(xì)血管內(nèi)壓力正?；?，減少血管內(nèi)液體外滲，可能減輕這種水腫[10,11]，理論上，RAS阻斷劑與鈣通道阻滯劑聯(lián)用在協(xié)同降壓[12]的同時，可減少鈣通道阻滯劑相關(guān)外周水腫的發(fā)生，增加治療的依從性。已證實ACEI和ARB類藥物具有這種作用[2]。阿利吉侖作為RAS阻斷劑新成員，通過直接特異地抑制腎素活性，長程抑制血管緊張素Ⅰ的生成，進(jìn)而阻斷RAS，發(fā)揮其抗高血壓作用。Meta分析證實，阿利吉侖是一種有效而耐受良好的抗高血壓藥[13]。

圖2 阿利吉侖/氨氯地平聯(lián)用和氨氯地平單用因干預(yù)相關(guān)副作用退出的Meta分析

本研究納入的4個試驗一致表明，和單用氨氯地平相比，聯(lián)用阿利吉侖與氨氯地平可使血壓進(jìn)一步下降，血壓控制達(dá)標(biāo)率更高。理論上，阿利吉侖作為RAS阻斷劑，同樣可以降低毛細(xì)血管后阻力，使氨氯地平引起升高的毛細(xì)血管內(nèi)壓力正?；瑴p少血管內(nèi)液體外滲，進(jìn)而減輕氨氯地平相關(guān)水腫，但相關(guān)研究結(jié)果并不一致，本研究發(fā)現(xiàn)和氨氯地平單用相比，阿利吉侖聯(lián)合相同劑量氨氯地平有減少外周水腫發(fā)生的趨勢，并減少了因外周水腫而中斷治療的發(fā)生，提示阿利吉侖聯(lián)合氨氯地平治療高血壓在改善降壓療效的同時，可能因外周水腫的減少而增加了依從性，有利于更好地控制血壓；在Drummond等[6]研究中同時比較了阿利吉侖150mg/氨氯地平5mg聯(lián)用和氨氯地平10mg單用的療效和安全性，發(fā)現(xiàn)兩者獲得了相似的降壓效果，但聯(lián)用組（4/187）外周水腫發(fā)生率明顯低于氨氯地平較大劑量單用組（20/178），也表明較小劑量的兩藥聯(lián)用患者依從性可能更好。進(jìn)一步比較因干預(yù)相關(guān)副作用而退出研究的發(fā)生率發(fā)現(xiàn)，和單用氨氯地平相比，即使考慮所有治療相關(guān)副作用，阿利吉侖/氨氯地平聯(lián)用也減少了因干預(yù)相關(guān)副作用而中斷治療的發(fā)生，依從性更高，而阿利吉侖/氨氯地平的復(fù)方劑型的出現(xiàn)并獲批臨床應(yīng)用，為單用阿利吉侖或氨氯地平不能有效控制血壓的患者提供了一個有效的選擇[9,14]，可進(jìn)一步提高患者依從性。

3.3 本研究的局限性及未來臨床研究的方向 雖然質(zhì)量評價表明本研究納入的文獻(xiàn)質(zhì)量較高，但本研究也存在一定的局限性：一方面，不同的試驗其隨訪周期、干預(yù)對象的血壓水平和干預(yù)藥物的劑量不盡相同，同時由于未能獲得全部試驗對外周水腫的評定標(biāo)準(zhǔn)，可能影響其發(fā)生率報告；另一方面，盡管全部試驗報告了因干預(yù)相關(guān)副作用退出試驗的發(fā)生率，但僅有1個試驗報告了因外周水腫退出試驗的發(fā)生率，聯(lián)合用藥對外周水腫發(fā)生率的影響是否能轉(zhuǎn)化為臨床依從性的提高，尚需謹(jǐn)慎對待，仍需更多高質(zhì)量隨機雙盲對照試驗獲得嚴(yán)謹(jǐn)客觀的證據(jù)，進(jìn)一步的研究需要擴大樣本量，按照CONSORT標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行試驗報告，以增加論證強度。

[1]中國高血壓防治指南修訂委員會. 中國高血壓防治指南2010[J].中華高血壓雜志,2011,19(08):701-43.

[2]Makani H,Bangalore S,Romero J,et al. Effect of renin-angiotensin system blockade on calcium channel blocker-associated peripheral edema[J]. Am J Med,2011,124(2):128-35.

[3]Rashikh A,Ahmad SJ,Pillai KK,et al. Aliskiren as a novel therapeutic agent for hypertension and cardio-renal diseases[J]. J Pharm Pharma col,2012,64(4):470-81.

[4]Zion AS,Izzo JL,Jr. Combination therapy with aliskiren and amlodipine in hypertension: treatment rationale and clinical results[J]. Expert Rev Cardiovasc Ther,2011,9(4):421-7.

[5]Higgins J,Green S. Assessing risk of bias in included studies.Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.0.0[M]. Oxford: The Cochrane Collaboration,2008.

[6]Drummond W,Munger MA,Rafique Essop M,et al. Antihypertensive efficacy of the oral direct renin inhibitor aliskiren as add-on therapy in patients not responding to amlodipine monotherapy[J]. J Clin Hypertens (Greenwich),2007,9(10):742-50.

[7]Black HR,Weinberger MH,Purkayastha D,et al. Comparative efficacy and safety of combination aliskiren/amlodipine and amlodipine monotherapy in African Americans with stage 2 hypertension[J]. J Clin Hypertens (Greenwich),2011,13(8):571-81.

[8]Brown MJ,McInnes GT,Papst CC,et al. Aliskiren and the calcium channel blocker amlodipine combination as an initial treatment strategy for hypertension control (ACCELERATE):a randomised,parallel-group trial[J]. Lancet. 2011,377(9762):312-20.

[9]Pfeiffer D,Rennie N,Papst CC,et al. Efficacy and Tolerability of Aliskiren/Amlodipine Single-Pill Combinations in Patients who did not Respond Fully to Amlodipine Monotherapy[J]. Curr Vasc Pharma col,2012,10(6):773-80..

[10]Messerli FH, Grossman E. Pedal edema--not all dihydropyridine calcium antagonists are created equal[J]. Am J Hypertens,2002,15(11):1019-20.

[11]Messerli FH. Vasodilatory edema:a common side effect of antihypertensive therapy[J]. Curr Cardiol Rep,2002,4(6):479-82.

[12]White WB,Bresalier R,Kaplan AP,et al. Safety and tolerability of the direct renin inhibitor aliskiren:a pooled analysis of clinical experience in more than 12,000 patients with hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich),2010,12(10):765-75.

[13]Weir MR,Bakris GL. Combination therapy with Renin-Angiotensinaldosterone receptor blockers for hypertension: how far have we come? J Clin Hypertens (Greenwich),2008,10(2):146-52.

[14]Glorioso N,Thomas M,Troffa C,et al. Antihypertensive Efficacy and Tolerability of Aliskiren/Amlodipine Single-Pill Combinations in Patients with an Inadequate Response to Aliskiren Monotherapy[J].Curr Vasc Pharmacol,2012,10(6):748-55.