張學(xué)志，杜青，王其新，周長(zhǎng)勇

急性心肌梗死（AMI）治療的關(guān)鍵在于盡快開(kāi)通冠狀動(dòng)脈內(nèi)梗死相關(guān)動(dòng)脈（IRA），經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）是目前公認(rèn)的最有效方法。然而，無(wú)復(fù)流是PCI術(shù)后嚴(yán)重影響患者預(yù)后的主要因素。TAPAS實(shí)驗(yàn)表明，血栓抽吸能夠有效清除冠脈內(nèi)血栓，恢復(fù)IRA前向血流，改善心肌灌注[1]；血小板膜糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑（替羅非班）能夠減少血栓負(fù)荷和遠(yuǎn)端微循環(huán)栓塞，減少無(wú)復(fù)流的發(fā)生[2-4]。本研究旨在探討二者聯(lián)合應(yīng)用是否可在單獨(dú)應(yīng)用替羅非班基礎(chǔ)上進(jìn)一步改善ST段抬高性急性心肌梗死（STEMI）患者獲益。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 納入青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院2008年2月～2012年4月住院STEMI患者86例，急診行冠脈造影（CAG）均顯示IRA TIMI≤1級(jí)。所有患者均為初次發(fā)病，發(fā)病距離急診PCI的時(shí)間＜12h。將患者隨機(jī)分為對(duì)照組（n=43）和實(shí)驗(yàn)組（n=43）。對(duì)照組：PCI術(shù)前應(yīng)用替羅非班（欣維寧，武漢遠(yuǎn)大制藥集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)）起始負(fù)荷劑量10μg/kg，靜脈推注3min，然后以0.15μg/（kg.min）速度持續(xù)靜脈泵入36h，穿刺橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈植入6F或7F動(dòng)脈鞘，經(jīng)鞘管以（100～150）U/kg給予普通肝素，以Judkins法行CAG，明確冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)和IRA，選擇合適支架置入并完全覆蓋病變。實(shí)驗(yàn)組：在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)（PTCA）導(dǎo)絲引導(dǎo)下將血栓抽吸導(dǎo)管送入冠狀動(dòng)脈內(nèi)至IRA，血栓抽吸后以肝素鹽水沖洗抽吸導(dǎo)管，再次送至IRA，經(jīng)血栓抽吸導(dǎo)管超選擇性IRA內(nèi)推注替羅非班注射液（0.4～0.5）mg，在病變部位置入支架或使用PCI球囊預(yù)擴(kuò)張阻塞病變后置入支架。

排除標(biāo)準(zhǔn)：急性非ST段抬高性心梗；既往有經(jīng)皮腔內(nèi)冠脈成形術(shù)、支架置入術(shù)和冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)史；近2周曾有過(guò)外傷史或有較長(zhǎng)時(shí)間[（7～10）min]的心肺復(fù)蘇史；對(duì)鹽酸替羅非班過(guò)敏，既往曾有過(guò)出血或者凝血性疾病和血小板減少癥等血液系統(tǒng)疾??；血壓≥180/100 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）；妊娠期；長(zhǎng)期口服抗凝劑；嚴(yán)重肝腎功能障礙；年齡＞75歲。

1.2 檢測(cè)指標(biāo)及方法 ①評(píng)估CAG和PCI術(shù)后5min TIMI血流分級(jí)；②術(shù)前、術(shù)后1周及術(shù)后6個(gè)月檢測(cè)血漿N-端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平；③術(shù)前、術(shù)后1周及術(shù)后6個(gè)月采用GE公司Vivid Five彩色多普勒超聲診斷儀測(cè)定左室舒張末期容積（LVEDV）、左室收縮末期容積（LVESV）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），計(jì)算左室舒張末期容積指數(shù)（LVEDVI）；④觀察術(shù)后6個(gè)月內(nèi)兩組患者心血管事件發(fā)生率（包括缺血性心絞痛發(fā)作、再次心肌梗死、心力衰竭、再次血運(yùn)重建、心源性猝死、復(fù)合心臟事件）；⑤觀察術(shù)中及術(shù)后出血情況。實(shí)際操作過(guò)程中兩組中各有1例患者死亡，從研究中剔除。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS11.5軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)及χ2檢驗(yàn)，率的等級(jí)資料的比較采用Wilcoxcon符號(hào)秩檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有顯著性意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料基線比較 兩組患者年齡、性別、危險(xiǎn)因素、糖尿病史、冠心病家族史、血管開(kāi)通時(shí)間、心肌梗死部位、發(fā)病至就診時(shí)間、IRA分布及病變支數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

2.2 PCI術(shù)后TIMI血流分級(jí) 實(shí)驗(yàn)組IRA血流TIMI3級(jí)占92.9%（39/43），對(duì)照組為66.7%（28/43），兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。

2.3 心功能及NT-proBNP比較 術(shù)前兩組心功能及NT-proBNP均無(wú)差異（P＞0.05）。術(shù)后1周及術(shù)后6個(gè)月，與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組LVEF明顯提高， LVEDV、LVESV、LVEDVI均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；同時(shí)NT-proBNP水平較對(duì)照組亦明顯下降（P＜0.05，表1）。

2.4 對(duì)心血管病主要事件發(fā)生率的影響 PCI術(shù)后6個(gè)月實(shí)驗(yàn)組缺血性心絞痛（4.7% vs. 9.3%）、心力衰竭（2.3% vs. 9.3%）和復(fù)合心臟事件（14.0% vs. 25.6%）發(fā)生率較對(duì)照組明顯減少（P＜0.05）。

2.5 出血并發(fā)癥 兩組患者出血事件多為齒齦出血、鼻衄、肉眼血尿、皮膚紫癜或瘀斑、穿刺部位出血等，兩組均未出現(xiàn)血紅蛋白降低、腦出血、上消化道大出血等并發(fā)癥。實(shí)驗(yàn)組牙齦出血、鼻衄發(fā)生率高于對(duì)照組，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.675）。

3 討論

急診PCI能夠使AMI的IRA有效恢復(fù)前向血流，目前已成為AMI患者的常用治療方法。但PCI術(shù)后約有5%～25%的患者會(huì)出現(xiàn)無(wú)復(fù)流現(xiàn)象[5]。無(wú)復(fù)流[6]是指經(jīng)過(guò)PCI開(kāi)通IRA后，冠脈原狹窄病變處無(wú)夾層、無(wú)血栓、無(wú)痙攣、無(wú)明顯殘余狹窄，但血流明顯減慢（TIMI0～2級(jí)）。 這種現(xiàn)象的可能機(jī)制包括[6]：①缺血再灌注損傷、血栓栓塞、動(dòng)脈硬化斑塊碎片阻塞微循環(huán)；②血管內(nèi)皮功能受損、炎癥細(xì)胞聚集導(dǎo)致毛細(xì)血管被紅細(xì)胞和中性粒細(xì)胞堵塞；③出血可導(dǎo)致心肌間質(zhì)水腫導(dǎo)致血管損傷。無(wú)復(fù)流一旦發(fā)生，其臨床表現(xiàn)與冠脈急性閉塞相同，預(yù)后兇險(xiǎn)。研究證實(shí)[7]，PCI術(shù)中無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的緊急處理可選擇下列藥物及方法，包括冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射硝酸甘油、維拉帕米、地爾硫卓、腺苷等，但上述方法對(duì)血小板聚集相關(guān)的微栓塞形成無(wú)明顯效果。有國(guó)外研究[8]證實(shí)，強(qiáng)化抗血小板治療有助于減少血栓栓塞和無(wú)復(fù)流的發(fā)生。此外，還有研究證實(shí)[9]，冠狀動(dòng)脈血栓抽吸可及早清除血栓，預(yù)防PCI后再阻塞和無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生，改善心功能。

表1 兩組心功能指標(biāo)和NT-proBNP各期比較（）

表1 兩組心功能指標(biāo)和NT-proBNP各期比較（）

注：與對(duì)照組同期比較，aP＜0.05，bP＜0.01

檢測(cè)項(xiàng)目 對(duì)照組實(shí)驗(yàn)組術(shù)前 術(shù)后1周 術(shù)后6個(gè)月 術(shù)前 術(shù)后1周 術(shù)后6個(gè)月LVESV（ml） 101.1±17.8 96.8±16.2 80.5±15.1 102.2±15.2 88.7±13.4a 69.2±11.3a LVEF（%） 43.2±3.8 44.8±3.4 52.6±4.3 42.5±3.7 47.0±4.6b 62.6±5.3b LVEDV（ml） 175.3±19.6 165.8±19.7 145.4±18.5 170.3±20.5 154.5±19.1a 130.3±18.2a LVEDVI（ml/m2） 83.8±15.4 79.2±17.3 70.5±12.4 81.4±12.6 73.8±10.6 b 62.3±10.2b NT-proBNP（pg/ml） 2086.1±175.6 1130.6±15.4 490.0±146.9 2102.3±182.5 605.2±135.4a 264±78.2a

替羅非班是一種高特異性非肽類GPⅡb/Ⅲa受體可逆性拮抗劑，通過(guò)精氨酸、甘氨酸、天冬氨酸（RGD）序列占據(jù)血小板GPⅡb/Ⅲa的交聯(lián)位點(diǎn)，競(jìng)爭(zhēng)性抑制纖維蛋白原或血管假血友病相關(guān)因子介導(dǎo)的血小板聚集，阻止其與GPⅡb/Ⅲa的結(jié)合，阻斷血小板激活和聚集的最后共同通路，防止血栓形成。本研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組TIMI血流3級(jí)比例明顯高于對(duì)照組，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示急診PCI時(shí)，血栓抽吸聯(lián)合冠脈內(nèi)IRA注射替羅非班較單純靜脈應(yīng)用替羅非班能更有效地減少無(wú)復(fù)流現(xiàn)象，提高TIMI3級(jí)血流獲得率，改善冠脈微循環(huán)，提高心肌灌注，減少心肌無(wú)復(fù)流區(qū)域和壞死面積。而對(duì)照組TIMI3級(jí)比例較同期報(bào)告比例偏低，可能與入組患者血栓負(fù)荷較重有關(guān)。

NT-proBNP是心力衰竭的生物標(biāo)志物，其濃度隨NYHA心功能分級(jí)增加而升高[10,11]。本研究發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組術(shù)后1周及6個(gè)月的LVEF均高于對(duì)照組，心室重構(gòu)指標(biāo)（LVEDV、LVESV、LVEDVI）和NT-proBNP均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示血栓抽吸聯(lián)合IRA注射替羅非班能夠顯著改善患者術(shù)后心功能狀態(tài)，同時(shí)減輕心肌損傷和心室重構(gòu)，提高患者生存質(zhì)量。原因包括：①及時(shí)將冠脈內(nèi)的血栓和部分炎性因子抽出，可防止遠(yuǎn)端栓塞和微循環(huán)損傷；②替羅非班改善IRA處的血流，使得缺血心肌得到更多的血液供應(yīng)；③減少PCI過(guò)程中微血栓脫落引起的血管遠(yuǎn)端栓塞發(fā)生率，挽救更多瀕臨壞死的心??；④冠脈內(nèi)給藥可更迅速、更高效阻斷血栓形成過(guò)程中血小板的活化、粘附和聚集。本研究顯示術(shù)后6個(gè)月實(shí)驗(yàn)組復(fù)合心血管事件的發(fā)生率低于對(duì)照組（P＜0.05），且兩組均無(wú)嚴(yán)重出血病例發(fā)生，實(shí)驗(yàn)組輕度出血率稍高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說(shuō)明血栓抽吸聯(lián)合冠狀動(dòng)脈內(nèi)IRA處應(yīng)用替羅非班不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，但也可能與本研究的樣本量少有關(guān)。

總之，AMI患者尤其是血栓負(fù)荷重的患者在接受急診PCI時(shí)，血栓抽吸術(shù)聯(lián)合冠狀動(dòng)脈內(nèi)IRA處應(yīng)用替羅非班治療，不僅可改善冠脈血流、增加心肌灌注，減少并預(yù)防無(wú)復(fù)流和慢復(fù)流的發(fā)生，還可改善患者近期心功能，減少心血管事件的發(fā)生，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，值得臨床推廣使用，但還需大規(guī)模、多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提供更有力的證據(jù)。

[1]Amato JL Jr,Shamoon FE,Haft JI. Thrombus aspiration during primary percutaneous coronary intervention[J]. N Engl J Med,2008,358(24):2640.

[2]Montalescot G,Borentain M,Payot L,et al. Early vs late administration of glycoprotein Ⅱb/Ⅲainhibitors inorimary percutaneous coronary intervention of acute ST-segment elevation myocardial infarction:a meta-analysis[J]. JAMA,2004,292(3):362-6.

[3]徐立,楊新春,王樂(lè)豐,等. 提前應(yīng)用替羅非班對(duì)急性ST段抬高心肌梗死患者急診介入治療療效的影響[J]. 中華心血管病雜志,2006,34(11):983-6.

[4]Maiols M,Bellandi F,Leoncini M,et al. Randomized early versuslate abciximab in acute myocardial infarction treated with primary cotonary intervention (RELAx-AMI Trial) [J]. J Am Coil Cardiol,2007,49(14):1517-24.

[5]Costantini CO,Stone GW,Mehran R,et al. Frequency,correlates,and clinical implications of myocardial perfusion after primary angioplasty and stenting,with and without glycoprotein Ilb／IIIainhibition,in acute myocardial infarction[J]. J Am Coll Cardiol,2004,44(2):305-12.

[6]Yun KH,Shin IS,Shin SN,et al. Effect of previous statin therapy in patients with acute coronary syndrome and percutaneous coronary intervention[J]. Korean Cire J,2011,41(8):458-63.

[7]Wilson W,Eccleston D. How to manage no reflow phenomenon with local drug delivery via a rapid exchange catheter[J]. Catheter Cardiovasc Interv,2011,77(2):217-9.

[8]Kang S,Yang Y. Coronary microvascular reperfusion injury and no-reflow in acute myocardial infarction[J]. Clin Invest Med,2007,30(3);E133-45.

[9]張慶成,汪承煒,張向峰,等. 冠狀動(dòng)脈血栓抽吸聯(lián)合經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)治療急性心肌梗死合并冠狀動(dòng)脈血栓療效觀察[J]. 中華實(shí)用診斷與治療雜志,2011,25(1):46-51.

[10]Mueller T,Gegenhuber A,Poelz W,et al. Diagnosis accuracy of B type natrioretic peptide and amino terminal proBNP in the emergency diagnosis of heart failure[J]. Heart,2005,91(5):606-12.

[11]Januzzi JL Jr,Camargo CA,Anwaruddin S,et al. The N-terminal Pro-BNP investigation of dyspnea in the emergency department (PRIDE)study[J]. Am J Cardiol,2005,95(8):948-54.