吳麗芳，張衛(wèi)國，姜艷平，趙云峰

(1.東南大學附屬中大醫(yī)院 檢驗科，江蘇南京 210009;2.東南大學附屬中大醫(yī)院呼吸科，江蘇 南京 210009)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是呼吸系統(tǒng)常見病、多發(fā)病，其并發(fā)癥多、死亡率較高。目前，對COPD患者進行合理臨床評估和疾病風險預測仍然是臨床的一大難題。研究顯示:多種心、肺疾病患者血液中抗利尿激素水平明顯升高，但由于它生物半衰期短暫、測定方法復雜而費時，限制了其臨床應用［1］。合肽素是與抗利尿激素同源含有39個氨基酸殘基的糖肽，為抗利尿激素原C端部分肽段，血液中合肽素水平可準確反映抗利尿激素水平高低［1］。近來研究顯示，在膿毒性休克、COPD、急性心肌梗死和心衰等疾病中，患者血清或血漿合肽素水平明顯升高［2-4］，并且與疾病嚴重程度密切相關［5］。降鈣素原是嚴重細菌感染早期釋放的一種糖蛋白，有助于肺炎早期病原學診斷并指導抗生素使用，近來發(fā)現(xiàn)COPD急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)患者的血清降鈣素原水平明顯升高［6］。為此，本研究動態(tài)檢測了AECOPD患者血清合肽素、降鈣素原水平，評估其對AECOPD患者臨床風險預測的價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2010年7月至2011年2月在東南大學附屬中大醫(yī)院呼吸科因AECOPD住院治療的患者159例，其中男112例，女47例，平均年齡(71.0±11.5)歲。患者入選標準:依據(jù)慢性阻塞性肺病全球倡議(global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD)診斷為COPD［即吸入支氣管擴張劑后第一秒用力呼氣容積(FEV1)與用力肺活量(FVC)的比值＜70%］。本研究AECOPD診斷標準參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南2007修訂版》［7］，即患者在短期內呼吸系統(tǒng)癥狀明顯，咳嗽、咳痰、氣短和(或)喘息加重，痰量增多，呈膿性或黏液膿性，可伴有發(fā)熱等癥狀，甚至需要全身使用激素或抗生素治療。此外亦可出現(xiàn)全身不適、失眠、嗜睡、疲乏抑郁和精神紊亂等癥狀。

患者排除標準:(1)年齡＜40歲;(2)無法行肺功能檢查者;(3)精神障礙者;(4)合并嚴重心臟、腎臟疾病患者;(5)支氣管哮喘、肺癌等其他需治療的慢性呼吸系統(tǒng)疾病患者。

為了確保入組患者符合本研究要求，所有患者入組前均接受肝腎功能、心電圖、胸部CT、超聲心動圖、肺功能等檢查，入組時登記臨床基本資料，包括年齡、性別、文化程度、吸煙史、COPD病程及病史等。所有患者均自愿加入本研究，并簽署知情同意書。本研究得到東南大學附屬中大醫(yī)院倫理委員會同意。

1.2 標本采集及檢測

入組后使用抗生素治療前采肘靜脈血液5 ml，以3 000 r·min－1離心10 min，分離血清后于 －70 ℃保存。入組后第14天和第6個月末隨訪時分別再次留取血清標本并凍存。在隨訪結束后對血清標本統(tǒng)一測定。合肽素采用酶聯(lián)免疫吸附測定，試劑盒購自美國ADL公司;降鈣素原采用電化學發(fā)光法，分析儀和試劑均由Roche Cobas公司提供，具體操作步驟均嚴格參照試劑盒說明書進行。

1.3 統(tǒng)計學處理

全部數(shù)據(jù)均經(jīng)SPSS 17.0統(tǒng)計軟件處理。組間比較采用配對t檢驗、兩獨立樣本t檢驗。Kaplan-Meier生存曲線、多變量Cox回歸模型分析各項臨床指標與患者死亡事件的關系。采用受試者工作特征(ROC)曲線分析血清合肽素水平預測患者死亡風險的準確性。所用的檢驗都是雙側檢驗，當P＜0.05時表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 AECOPD死亡組與生存組資料比較

至隨訪結束，AECOPD死亡患者13例(死亡組)，生存患者146例(生存組)，兩組一般資料比較見表1。

表1 AECOPD死亡組與生存組一般資料比較Tab 1 Comparison of characteristic between the dead and the survivor of AECOPD

由表1可見:兩組患者年齡、性別、吸煙史、FEV1占預計值百分比、COPD病程差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，但是死亡組急性加重住院時間明顯延長(P＜0.05)。

表2 AECOPD死亡組與生存組血清合肽素和降鈣素原水平比較Tab 2 Comparison of plasma level of copeptin and procalcitonin between the dead and survivor of AECOPD

由表2可見:入組時AECOPD患者血清合肽素、降鈣素原水平均已明顯升高(P＜0.05)，第14天兩個指標均顯著降低，且與第6個月末水平無顯著差異。在入組時、第14天死亡組患者血清合肽素水平均明顯高于生存組(P＜0.05)，而兩組間降鈣素原水平差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。由于第6個月末死亡組患者數(shù)據(jù)缺失較多，兩組無法比較。

2.2 生存分析

入組時血清合肽素水平≥16.84 pmol·L－1(第75%分位數(shù))和 ＜16.84 pmol·L－1患者 Kaplan-Meier生存曲線見圖1。

圖1 血清合肽素和降鈣素原水平較低和較高患者生存函數(shù)Fig 1 Survival probability of patients with low and high level of copeptin and procalcitonin

圖1A顯示，血清合肽素水平≥16.84 pmol·L－1(第75%分位數(shù))患者死亡率顯著高于血清合肽素水平 ＜16.84 pmol·L－1患者(P＜0.05);但是血清降鈣素原水平≥0.075 ng·ml－1(第75%分位數(shù))與 ＜0.075 ng·ml－1患者死亡率差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

2.3 血清合肽素水平預測死亡的ROC曲線

多變量Cox回歸模型分析評估入組時患者血清合肽素及降鈣素原水平、年齡、吸煙史、FEV1占預計值百分比、COPD病程、隨訪期內急性加重次數(shù)在預測臨床死亡風險中的價值，結果顯示，患者血清合肽素水平是隨訪6個月內患者死亡事件的獨立預測因子(P＜0.05，圖2)，其他因素與死亡事件的發(fā)生無顯著相關性(P＞0.05)。

患者入組時血清合肽素水平預測死亡的ROC曲線下面積為0.74(0.61～0.87，圖2)。取最佳截斷值13.31 pmol·L－1時敏感性為84.6%，特異性為61.6%，因此Youden指數(shù)為0.46。

3 討 論

圖2 血清合肽素水平預測患者死亡事件的ROC曲線Fig 2 Receiver operating characteristic curve of copeptin to predict the probability of death

COPD患者致殘率和社會經(jīng)濟負擔都比較高，因此，準確的疾病風險預測對于醫(yī)療資源的合理分配極為重要。本課題評估血清合肽素、降鈣素原對慢性阻塞性肺疾病急性加重患者臨床風險預測的價值，結果顯示:AECOPD患者入組時血清合肽素和降鈣素原水平均已明顯升高。6個月隨訪結果發(fā)現(xiàn):入組時血清合肽素水平較高的AECOPD患者死亡率明顯升高，而入組時降鈣素原水平較高的AECOPD患者死亡率未見明顯升高。多變量Cox回歸模型分析結果顯示:入組時血清合肽素水平是6個月內AECOPD患者死亡事件發(fā)生的唯一預測因子，并且血清合肽素水平預測患者6個月內死亡事件的準確性比較好。

有研究［8-9］顯示:呼吸道感染、缺氧是引起AECOPD患者血清合肽素升高的重要原因。本研究入組患者入院時均存在感染及呼吸衰竭，此為患者入院時血清合肽素升高的主要原因;而經(jīng)過積極治療，AECOPD患者感染得以控制、呼吸衰竭得以糾正，血清合肽素濃度較前明顯下降，說明AECOPD患者感染得到控制、呼吸衰竭得以糾正是AECOPD其血清合肽素濃度下降的主要原因。血清降鈣素原是嚴重細菌感染出現(xiàn)全身炎癥反應時由巨噬細胞、單核細胞、淋巴細胞、神經(jīng)內分泌細胞分泌的一種糖蛋白，與患者感染嚴重程度密切相關［10-12］。本研究結果顯示:血清降鈣素原水平與患者隨訪6個月內死亡事件的發(fā)生無顯著相關性，不能作為AECOPD患者遠期風險預測指標。

綜上所述，我們認為血清合肽素水平可以作為AECOPD患者臨床風險預測生物學指標。但是本實驗收集的樣本例數(shù)有限，可能對最后的試驗結果有一定影響，并且隨訪時間相對比較短，不能排除存在季節(jié)變化的偏差，希望今后有大樣本、更長時間隨訪的研究對這一結果加以證實。

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