陶玲 卓文磊 楊帆 朱波

肺癌是當(dāng)今威脅人類健康的死因之一，其中75%-80%是非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）[1]，包括腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌等。大部分患者確診時(shí)已屬晚期[2]，化療仍是NSCLC治療的重要手段。許多患者經(jīng)一線方案治療后能夠保持完全或部分緩解，但仍有絕大部分患者表現(xiàn)為疾病進(jìn)展甚至死亡。一些新的靶向藥物作為二線方案治療NSCLC已被逐漸接受[3-8]，包括多西他賽、培美曲塞、厄洛替尼、吉非替尼。但是這些藥物尚未顯示出明確的優(yōu)勢，需要發(fā)展新的治療策略[9]。

凡德他尼是近年來研發(fā)的一種抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular epidermal growth factor receptor, VEGFR）和表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）信號通路的分子靶向藥物，也是RET（rearranged during transfection）受體酪氨酸蛋白激酶抑制劑[10]。2006年1月凡德他尼獲歐洲罕見病藥品委員會批準(zhǔn)，推薦用于治療髓樣甲狀腺癌[11]、乳腺癌、骨髓瘤等[12]。凡德他尼用于治療西方[13]和日本[14]晚期腫瘤患者的I期臨床試驗(yàn)顯示，凡德他尼的耐受劑量是300 mg/d。同時(shí)日本的研究[14]發(fā)現(xiàn)9例晚期NSCLC患者中有4例有抗腫瘤效果。這一結(jié)果促進(jìn)了凡德他尼治療NSCLC的臨床研究，已有隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示凡德他尼可作為一線[15]、二線[16]方案治療晚期NSCLC。

凡德他尼作為二線方案治療NSCLC的臨床效應(yīng)尚存在爭議，凡德他尼加多西他賽與單用多西他賽的III期臨床對照研究[3]報(bào)道，凡德他尼可提高疾病無進(jìn)展生存期。但是另一項(xiàng)III期臨床研究[9]顯示，凡德他尼無相應(yīng)的臨床效應(yīng)優(yōu)勢。為了進(jìn)一步證實(shí)凡德他尼作為二線方案治療NSCLC的療效和安全性，本研究運(yùn)用meta分析的方法對其臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行綜合分析，以期為晚期NSCLC治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)對照研究；②研究對象：年齡≥18歲，經(jīng)病理/細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)的晚期NSCLC患者；③干預(yù)措施：凡德他尼組 vs 對照組（單用一種其它靶向藥物或化療藥物），不限制凡德他尼和其它藥物的劑量和療程；④結(jié)局指標(biāo)：總生存期、無進(jìn)展生存期、副作用（腹瀉、便秘、惡心等）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①無法獲得全文的會議摘要；②Jadad評分在3分以下的文章；③干預(yù)措施為非隨機(jī)對照試驗(yàn)；④合并有小細(xì)胞肺癌或其它惡性腫瘤、肝腎功能損害者。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Medline、Embase、Cochrane協(xié)作網(wǎng)、維普、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫等中外數(shù)據(jù)庫。檢索詞包括非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）、凡德他尼（vandetanib）、隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trials, RCTs）等。因凡德他尼治療NSCLC的I期臨床研究開始于2002年[17]，故文獻(xiàn)檢索時(shí)間為2000年1月-2011年9月，同時(shí)手工檢索相關(guān)期刊，必要時(shí)向有關(guān)專家和公司索要有關(guān)研究資料。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取 兩位研究者交叉核對納入研究結(jié)果，對有分歧的意見與第3位研究者討論后決定是否納入，摘錄內(nèi)容包括：①一般資料：題目、作者姓名、發(fā)表日期、病例數(shù)；②研究特征：研究對象的一般情況、干預(yù)措施；③有效性結(jié)局指標(biāo)：總生存期（overall survival, OS）、無進(jìn)展生存期（progression free survival, PFS）、部分緩解（partial responses, PR）疾病控制（disease control,DC）、疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）；④安全性結(jié)局指標(biāo)：腹瀉、便秘、疲乏、皮疹、惡心、咳嗽、食欲減退、呼吸困難、嘔吐。

1.4 質(zhì)量評價(jià) 按照J(rèn)adad評分評價(jià)隨機(jī)對照研究的質(zhì)量，由兩位評價(jià)員獨(dú)立對納入研究的隨機(jī)分配、盲法設(shè)置、統(tǒng)計(jì)分析方法等進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，計(jì)分1分-5分，1分-2分為低質(zhì)量，3分-5分為高質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行meta分析。計(jì)數(shù)資料采用優(yōu)勢比（odds ratio, OR）為療效分析統(tǒng)計(jì)量，計(jì)量資料采用均數(shù)差（mean difference, MD）。各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間（confidence interval, CI）表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用Chi2檢驗(yàn)。當(dāng)各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.1, I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型對各研究進(jìn)行meta分析[18]；如各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.1,I2＞50%），分析其異質(zhì)性來源，對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析，若兩項(xiàng)研究組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性或差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基本特征 按照檢索策略初步檢索文獻(xiàn)后，按納入標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)過閱讀全文提取出5項(xiàng)合格的隨機(jī)對照試驗(yàn)（表1），其中2項(xiàng)研究[3,16]為凡德他尼+多西他賽vs 多西他賽，1項(xiàng)研究[19]為凡德他尼 vs 吉非替尼，1項(xiàng)研究[9]為凡德他尼 vs 厄洛替尼，1項(xiàng)研究[20]為凡德他尼+培美曲塞 vs 培美曲塞，總共包括3,416例病例。4項(xiàng)研究[3,9,19,20]報(bào)告了雙盲，5項(xiàng)研究[3,9,16,19,20]均采用了隨機(jī)方法。對5項(xiàng)研究進(jìn)行評分，所有文獻(xiàn)均在3分-5分，故最終納入meta分析。

表1 納入研究的基本特點(diǎn)Tab 1 Basic characteristic of included studies

2.2 meta分析

2.2.1 有效性（圖1）

2.2.1.1 OS 3項(xiàng)研究[3,9,20]報(bào)道了OS，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.60, I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示兩組在OS方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.13, 95%CI: 0.96-1.34）。

2.2.1.2 PFS 3項(xiàng)研究[3,9,20]報(bào)道了PFS，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.40, I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示兩組在PFS方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.23, 95%CI: 1.05-1.45）。

圖1 凡德他尼組與對照組治療晚期NSCLC總生存期、疾病無進(jìn)展生存期、部分緩解、疾病控制、疾病穩(wěn)定比較Fig 1 The outcome of OS, PFS, PR, DC, SD in the vandetanib versus control for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC).OS: overall survival; PFS: progression free survival; PR: partial responses; DC: disease control; SD: stable disease.

2.2.1.3 PR 4項(xiàng)研究[3,9,16,20]報(bào)道了PR，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.02, I2=71.2%），經(jīng)敏感性分析排除1篇文獻(xiàn)[9]后各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.45, I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示兩組在PR方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=2.15, 95%CI: 1.59-2.93）。

2.2.1.4 DC 4項(xiàng)研究[3,9,19,20]報(bào)道了DC，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.26, I2=25.0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示兩組在DC方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.22, 95%CI: 1.06-1.40）。

2.2.1.5 SD 3項(xiàng)研究[16,19,20]報(bào)道了SD，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.60, I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示兩組在SD方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.11, 95%CI: 0.89-1.39）。

2.2.2 安全性（圖2）

2.2.2.1 腹瀉 5項(xiàng)研究[3,9,16,19,20]報(bào)道了腹瀉，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.91, I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示兩組在腹瀉方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.59, 95%CI: 1.38-1.83）。

2.2.2.2 疲乏 5項(xiàng)研究[3,9,16,19,20]報(bào)道了疲乏，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.25, I2=26%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示兩組在疲乏方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.99, 95%CI: 0.85-1.15）。

2.2.2.3 咳嗽 5項(xiàng)研究[3,9,16,19,20]報(bào)道了咳嗽，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.43, I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示兩組在咳嗽方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.99, 95%CI: 0.83-1.17）。

2.2.2.4 惡心 5項(xiàng)研究[3,9,16,19,20]報(bào)道了惡心，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.01, I2=67.8%），經(jīng)敏感性分析排除1篇文獻(xiàn)[9]后，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.27,I2=23.4%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示兩組在惡心方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.69, 95%CI:0.57-0.83）。

2.2.2.5 皮疹 4項(xiàng)研究[3,9,19,20]報(bào)道了皮疹，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000,01, I2=95.0%），經(jīng)敏感性分析排除1篇文獻(xiàn)[9]后，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.32,I2=13.4%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示兩組在惡心方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=2.07, 95%CI:1.71-2.49）。

2.2.2.6 食欲減退 4項(xiàng)研究[3,9,19,20]報(bào)道了食欲減退，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.98, I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示兩組在食欲減退方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR= 0.93, 95%CI: 0.80-1.09）。

2.2.2.7 呼吸困難 4項(xiàng)研究[3,9,19,20]報(bào)道了呼吸困難，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.35, I2=8.6%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示兩組在呼吸困難方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.91, 95%CI: 0.76-1.08）。

2.2.2.8 便秘 4項(xiàng)研究[3,9,19,20]報(bào)道了便秘，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.11, I2=51%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示兩組在便秘方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.81, 95%CI: 0.67-0.97）。

2.2.2.9 嘔吐 4項(xiàng)研究[3,9,19,20]報(bào)道了嘔吐，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.11, I2=50.5%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示兩組在嘔吐方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.72, 95%CI: 0.60-0.87）。

2.2.3 發(fā)表偏倚 研究中采取了以下策略盡量減少發(fā)表偏倚：①通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臋z索策略搜索符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；②制定排除標(biāo)準(zhǔn)對納入文獻(xiàn)進(jìn)行篩選；③采用漏斗圖對文獻(xiàn)潛在的發(fā)表偏倚進(jìn)行檢驗(yàn)，漏斗圖（圖3）顯示基本對稱，提示發(fā)表偏倚的可能性較小。

3 討論

本研究通過對國外凡德他尼作為二線方案治療NSCLC的隨機(jī)對照試驗(yàn)的meta分析，系統(tǒng)地評價(jià)了凡德他尼的有效性和安全性。結(jié)果顯示，相對于單用一種其它靶向藥物或化療藥物而言，凡德他尼可相對延長疾病PFS和提高PR和DC，而OS、SD率等方面無優(yōu)勢；凡德他尼的不良反應(yīng)未見明顯優(yōu)勢，主要表現(xiàn)為腹瀉、皮疹相對較高，而惡心、便秘、嘔吐相對較低，其它如疲乏、咳嗽、食欲減退、呼吸困難等無明顯差異。

凡德他尼是一類口服EGFR、VEGFR及RET信號通路多靶點(diǎn)抑制劑。一項(xiàng)關(guān)于凡德他尼聯(lián)合多西他賽的隨機(jī)III期臨床研究[3]表明，凡德他尼聯(lián)合多西他賽可延長PFS（4.0個(gè)月 vs 3.2個(gè)月，P＜0.001）與客觀緩解率（17%vs 10%, P＜0.001）。根據(jù)FACT-L肺癌量尺，癥狀惡化時(shí)間在凡德替尼組中也有明顯改善（P＜0.001）。凡德他尼是第一個(gè)在III期臨床試驗(yàn)[3]中被證實(shí)與標(biāo)準(zhǔn)化療方案聯(lián)合能達(dá)到明顯臨床受益的口服靶向藥物。本研究納入的5項(xiàng)研究[3,9,16,19,20]中有2項(xiàng)研究[9,19]是單用凡德他尼治療晚期NSCLC，各研究間尚存在一定的異質(zhì)性，容易產(chǎn)生文獻(xiàn)選擇偏倚。因本研究納入的文獻(xiàn)數(shù)量少且都為國外文獻(xiàn)，可能會產(chǎn)生發(fā)表偏倚。發(fā)表偏倚最常見的原因是大樣本陽性結(jié)論文章發(fā)表快，小樣本陰性研究發(fā)表慢，而陰性結(jié)論的研究常常被拒絕發(fā)表，發(fā)表偏倚有時(shí)是不可避免的。只有通過嚴(yán)格試驗(yàn)設(shè)計(jì)、多國多中心的大規(guī)模臨床試驗(yàn)才能盡量減少發(fā)表偏倚。分析中部分緩解、惡心、皮疹等結(jié)果異質(zhì)性較大，經(jīng)敏感性分析剔除了引起異質(zhì)性產(chǎn)生的文獻(xiàn)后同質(zhì)性較好，使結(jié)果具有一定的穩(wěn)定性。但樣本量的減少對其結(jié)論的可靠性有一定程度的影響，故在以后的研究中需要更多大樣本、同質(zhì)性較好的隨機(jī)對照試驗(yàn)加以論證。

圖2 凡德他尼組與對照組治療晚期NSCLC腹瀉、疲乏、咳嗽、惡心、皮疹、食欲減退、呼吸困難、便秘、嘔吐發(fā)生率的比較Fig 2 The outcome of diarrhea, fatigue, cough, nausea, rash, anorexia, dyspnea, constipation, vomiting in the vandetanib versus control for advanced NSCLC

圖3 檢驗(yàn)發(fā)表偏倚的漏斗圖Fig 3 Funnel plot of publication bias

納入的5項(xiàng)研究[3,9,16,19,20]均是隨機(jī)對照試驗(yàn)。納入研究均提及采用了隨機(jī)分配，1項(xiàng)研究[3]采用了分配隱藏方法，其余4項(xiàng)[9,16,19,20]均未提及分配隱藏。4項(xiàng)研究[3,9,19,20]采用了雙盲法，1項(xiàng)研究[16]未提及盲法，有研究顯示即使采用了正確的隨機(jī)方法，但如果未對隨機(jī)序列進(jìn)行有效隱藏，依然會在納入患者時(shí)產(chǎn)生選擇偏倚，影響研究結(jié)果的真實(shí)性。因此，希望今后的研究在隨機(jī)雙盲試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，實(shí)施分配隱藏，并報(bào)道失訪情況，以期進(jìn)一步提高研究質(zhì)量。

綜上所述，凡德他尼作為二線方案治療NSCLC在一定程度上可以延長疾病PFS并提高PR和DC，達(dá)到短期效應(yīng)。但其對應(yīng)的不良反應(yīng)，仍需臨床予以有效的對癥處理。由于納入研究的局限性，凡德他尼的遠(yuǎn)期結(jié)果還不明確，希望在以后的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)中詳細(xì)報(bào)道整體生存期和生活質(zhì)量，進(jìn)行更長時(shí)間的隨訪觀察并報(bào)道詳細(xì)的終點(diǎn)指標(biāo)，以進(jìn)一步驗(yàn)證其長期的有效性和安全性。