吳芳玲，袁文超，趙明雷

上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院 康復(fù)科，上海 200031

來源于蝮蛇毒提取的纖溶酶，是一種單鏈鋅金屬蛋白酶，在人體內(nèi)具有纖維蛋白溶解活性，既可以作用于纖維蛋白（fibrin，F(xiàn)b），亦可作用于纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)g），可通過降解血栓中的 Fb，起到溶栓樣作用，而通過降解Fg，可阻斷血栓形成過程、降低再次血栓的風(fēng)險。目前，纖溶酶作為血栓性疾病的防治藥物，在臨床中的使用已越來越廣泛。

由于纖溶酶具有的抗栓特性，臨床大多使用于腦梗死的急性期[1]，前瞻性研究顯示:高Fg水平是成人腦卒中的獨(dú)立危險因素[2-3]，降低血纖維蛋白原水平和糾正降低的血纖溶功能在預(yù)防缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)方面有重要意義[4]?，F(xiàn)針對性地選擇了一部分已經(jīng)過急性期常規(guī)性治療、但Fg水平仍較高的腦梗死患者，觀察分析了纖溶酶對這部分進(jìn)入康復(fù)訓(xùn)練中的亞急性期患者的療效。

1 資 料

病例選擇:①符合1995年全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)為腦梗死的患者。②排除混合性腦卒中、腦出血及心、肝、腎、血液系統(tǒng)疾病。③病程2～4周。④未進(jìn)行過溶栓治療、未使用抗凝治療。⑤血小板計(jì)數(shù)正常，無明顯出血傾向者。⑥Fg＞3 g·L-1。

符合以上條件的患者，隨機(jī)分為兩組:治療組26 例，男 15 例，女 11 例，年齡（71.04±8.89）歲；對照組 22 例，男 12 例，女 10 例，年齡（73.05±8.58）歲。兩組年齡、性別與病況比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

2 方 法

2.1 治療方案

兩組患者均在穩(wěn)定血壓、血糖等基礎(chǔ)疾病治療的基礎(chǔ)上，使用抗血小板聚集藥物進(jìn)行腦梗死的二級預(yù)防，并根據(jù)患者偏癱情況制定康復(fù)治療方案，實(shí)行站立、平衡、肌松等訓(xùn)練。對照組患者只予上述基礎(chǔ)治療；治療組同時予0.9%氯化鈉注射液250 mL+纖溶酶（北京賽升藥業(yè)股份有限公司，批號:2011070B，規(guī)格:100 U/支）200 U 靜脈滴注，每天 1次，連用10天。

2.2 觀測指標(biāo)

纖溶酶治療前1天及治療第5天、治療結(jié)束后第1天、第7天，兩組患者均檢測凝血酶原時間（PT）、部分凝血活酶時間（APTT）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、血漿Fg及D-二聚體（D-D）濃度。纖溶酶治療前1天及治療結(jié)束后第7天進(jìn)行神經(jīng)功能缺損程度評分。評分使用《中國腦卒中臨床神經(jīng)功能缺損程度評分量表》（CSS）。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

3 結(jié) 果

3.1 兩組血漿Fg濃度比較

見表１。

3.2 兩組血漿D-D濃度比較

見表２。

3.3 治療前后CSS評分

見表3。

表1 兩組患者血漿 Fg濃度比較（±s，g·L-1）

表1 兩組患者血漿 Fg濃度比較（±s，g·L-1）

表 2 兩組患者血漿D-D濃度比較（±s，μg·mL-1）

表 2 兩組患者血漿D-D濃度比較（±s，μg·mL-1）

表3 兩組患者CSS評分（±s）

表3 兩組患者CSS評分（±s）

注:治療前后CSS評分下降兩組比較，t Stat=6.6674，*P=2.8781E-08

13.35±3.3716.1958

3.4 其他

用藥前兩組Fg濃度、D-D濃度、CSS評分差異均無顯著性（P＞0.05），治療組未發(fā)現(xiàn)過敏、出血等不良反應(yīng)。

4 討 論

本觀察顯示，治療組在使用纖溶酶治療第5天，血漿Fg水平降低，但治療后又很快上升至治療前水平，說明纖溶酶治療只是短期內(nèi)降低血漿Fg水平，并不能穩(wěn)定控制其血漿濃度。

血栓形成過程中，在凝血酶的作用下，F(xiàn)g形成Fb，成為血栓的主要結(jié)構(gòu)成分。血漿Fg可轉(zhuǎn)化成Fb沉積于血管壁,促進(jìn)動脈粥樣硬化斑的發(fā)生、發(fā)展,并且還可與Fb發(fā)生橋聯(lián)作用，提高血液黏性，增加血栓發(fā)生的危險性[5]。注射用纖溶酶為長白山白眉蝮蛇蛇毒中提取的蛋白水解酶，選擇性作用于Fg及Fb的A-α和B-β鏈，使其降解為小分子可溶片段，容易分解和從血循環(huán)中清除，從而產(chǎn)生去纖維蛋白效應(yīng)，阻斷了血栓形成及擴(kuò)大的過程，降低了患者的血黏度，同時改善患者的腦部微循環(huán)，起到了治療和預(yù)防腦血栓形成的雙重效應(yīng)。

但觀察顯示，纖溶酶降血漿Fg的作用并不持久，停藥后血漿Fg即回到治療前水平，這結(jié)果與相關(guān)研究是一致的[6]。因此，對于高Fg血癥的患者，短時靜脈使用纖溶酶可能并不是一個合適的治療方案。但蛇毒纖溶酶作用底物選擇性強(qiáng)，除降解Fg及Fb外，不水解其他凝血因子和血小板膜[7]，安全性高。長期口服纖溶酶制劑，可能成為高血漿Fg患者的治療新方向，這為口服纖溶酶劑型的研究展示了良好的前景。

觀察顯示，在纖溶酶治療中，患者血漿D-D濃度明顯升高，停藥1周后，D-D水平急劇下降，達(dá)治療前水平以下（P＜0.01）。D-D是交聯(lián)Fb的降解產(chǎn)物，是體內(nèi)血栓溶解的特異性標(biāo)志物。有研究表明，蛇毒纖溶酶降解Fb的速度是降解Fg速度的5倍[3]。由纖溶酶治療中D-D的急劇升高，到用藥后的急劇下降，可以認(rèn)為在纖溶酶治療中，發(fā)生了明確的血栓溶解，且其降解產(chǎn)物在血漿中能很快被清除。因此，蛇毒纖溶酶對亞急性期的腦梗死的治療作用是明確的。本觀察發(fā)現(xiàn)，雖然經(jīng)兩周余的康復(fù)治療，患者的CSS評分都顯著降低了，但纖溶酶治療組CSS評分的下降更為顯著（P＜0.01)。因此，對于血漿Fg高的亞急性期腦梗死患者，加用纖溶酶治療，可明顯提高康復(fù)效果。但此期間患者腦血管內(nèi)的血栓已進(jìn)入機(jī)化期，這時期使用纖溶酶產(chǎn)生療效，其機(jī)制并不同于急性期的溶栓樣作用。大量研究表明，血漿Fg的增加是引起動脈粥樣硬化的主要的獨(dú)立的危險因素[8]，更與腦梗死的進(jìn)展關(guān)系密切[9]，因此，高血漿Fg的患者，亞急性期使用纖溶酶，可能因遏止了血栓的進(jìn)展而顯示了優(yōu)于對照組的療效。

[1]姜桂榮，魏化偉，肖春明，等.蛇毒纖溶酶注射液的臨床研究[J]. 首都醫(yī)藥，2004，11（4）:40-1.

[2]Wilhemgen L,Svardsudd K,Korsan-Bengtsen K.Fibrinogen as a risk factor for stroke and myocardial infarction[J].N Engl J Med,1984,311(5)∶501-5.

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[4]馬建鋒.復(fù)發(fā)性缺血性腦卒中患者血纖溶系統(tǒng)的變化及其臨床意義[J]. 臨床檢驗(yàn)雜志，2002，20（6）:377-9.

[5]Hamsten A.The hemostatic system and coronary heart disease[J].Thromb Res,1993,70(1)∶1-38.

[6]Wright JG,Geroulakos G.Ancord∶cinical indications and methods of use[J].Semin Vasc Surg,1996,9(4)∶315-28.

[7]賈東輝.纖溶酶及其臨床應(yīng)用 [J].醫(yī)藥世界，2004，6（6）:53-5.

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[9]周 媛.進(jìn)展性腦梗死患者血脂、纖維蛋白原水平及其臨床意義[J]. 淮海醫(yī)藥，2010，28（3）:245-6.