王洪真

山東省安丘市人民醫(yī)院血液腫瘤內(nèi)科，山東安丘 262100

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種發(fā)生于B淋巴細(xì)胞的惡性漿細(xì)胞病，約占全部血液惡性腫瘤的10%，由于患者年齡大、臨床緩解率低、復(fù)發(fā)率高、難治和耐藥[1]等特點(diǎn)，以往采用的VAD方案（長(zhǎng)春新堿+阿霉素+地塞米松）效果并不令人滿意。沙利度胺最初用于治療早孕反應(yīng)，但由于嚴(yán)重的致畸作用而停止使用，由于其可以抑制新生血管的生成，因而可以作為一種靶向藥物用于腫瘤的治療[2]。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)陸續(xù)有文獻(xiàn)報(bào)道沙利度胺聯(lián)合常規(guī)化療可以明顯提高緩解率，但缺少大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，循證學(xué)依據(jù)不充分。筆者查閱了近年來(lái)國(guó)內(nèi)公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于沙利度胺聯(lián)合VAD方案治療MM的文獻(xiàn)，并進(jìn)行薈萃分析，以期為其臨床應(yīng)用提供循證學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù) （網(wǎng)址為http：//s.g.wanfangdata.com.cn/PaperAdvancedSearch.aspx）， 檢索詞為 “沙利度胺”、“VAD”、“多發(fā)性骨髓瘤”。檢索國(guó)內(nèi)公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于沙利度胺聯(lián)合VAD方案治療MM的隨機(jī)對(duì)照研究 （RCT），其他條件不設(shè)置，末次檢索時(shí)間為2012年5月21日。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

①國(guó)內(nèi)公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照研究；②研究設(shè)計(jì)至少包括兩個(gè)組，觀察組給予沙利度胺聯(lián)合VAD化療方案，對(duì)照組給予單純VAD化療方案；③患者為多發(fā)性骨髓瘤，并具有相應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)；④療效判定標(biāo)準(zhǔn)明確；⑤對(duì)于同一指標(biāo)不同時(shí)間點(diǎn)的觀察結(jié)果只取最后一次數(shù)據(jù)；⑥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)完整，統(tǒng)計(jì)方法科學(xué)。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

診斷依據(jù)為張之南主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]。

1.4 治療方法

觀察組采用沙利度胺聯(lián)合VAD化療方案，對(duì)照組采用單純VAD化療方案。

1.5 觀察指標(biāo)

療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)張之南主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]。直接指標(biāo) （A）：尿或血清中的 M蛋白較治療前減少50%以上。間接指標(biāo)（B）：①骨髓中漿細(xì)胞減少 80%以上或降至<5%（B1）；②血紅蛋白上升20 g/L或血細(xì)胞比容上升0.06（不輸血情況下）持續(xù)1個(gè)月以上（B2）；③高血鈣（>2.98 mmol/L）降至正常（B3）；④血尿素氮（>10.71 mmol/L）降至正常（B4）；⑤日常生活自理狀況改善2 級(jí)以上（B5）。

部分緩解：達(dá)到直接指標(biāo)且符合2項(xiàng)以上間接指標(biāo)。進(jìn)步：達(dá)到直接指標(biāo)要求，血清或尿M蛋白減少 20%～50%或至少有2項(xiàng)間接指標(biāo)達(dá)到要求。無(wú)效：異常值均未達(dá)到進(jìn)步要求或只有1項(xiàng)間接指標(biāo)達(dá)到要求?？傆行椴糠志徑?進(jìn)步。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 4.2 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，由專業(yè)統(tǒng)計(jì)學(xué)人員提取相關(guān)數(shù)據(jù)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P≥0.10，I2≤50%，則表明各RCT間無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型（FEM）分析；反之則存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型（REM）分析。結(jié)果采用優(yōu)勢(shì)比（OR）值、95%可信區(qū)間（CI）及 P值表示。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.01 為差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)情況分析

初步檢索共檢索到149 篇文獻(xiàn)，閱讀題目、摘要，納入32 篇文獻(xiàn)，然后閱讀全文，排除標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范、統(tǒng)計(jì)方法錯(cuò)誤、設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)和重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)18 篇，最終共有10 篇文獻(xiàn)入選，共有489例患者，其中，觀察組250例，對(duì)照組239例。10 篇文獻(xiàn)情況見(jiàn)表1、2。

2.2 部分緩解率

10項(xiàng)研究均對(duì)部分緩解率有報(bào)道。觀察組和對(duì)照組的部分緩解率分別為 52.8%（132/250）和 30.1%（72/239），異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示P=0.91，I2=0，表明各RCT間無(wú)異質(zhì)性，采用FEM分析，結(jié)果顯示差異具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=5.28，P<0.01，OR=2.77，95%CI：1.90～4.04）。 見(jiàn)圖 1。

2.3 總有效率

10項(xiàng)研究均對(duì)總有效率有報(bào)道。觀察組和對(duì)照組的總有效率分別為 81.2% （203/250）和 54.4%（130/239），異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示P=0.98，I2=0，表明各RCT間無(wú)異質(zhì)性，采用FEM分析，結(jié)果顯示差異具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=6.61，P<0.01，OR=3.92，95%CI：2.61～5.87）。見(jiàn)圖 2。

2.4 直接指標(biāo)

5項(xiàng)研究對(duì)直接指標(biāo)（尿或血清中的M蛋白較治療前減少50%以上）有報(bào)道。觀察組和對(duì)照組的有效率分別為69.2%（83/120）和 40.7%（46/113），異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示 P=0.91，I2=0，表明各RCT間無(wú)異質(zhì)性，采用FEM分析，結(jié)果顯示差異具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （Z=4.17，P<0.01，OR=3.20，95%CI：1.85～5.53）。 見(jiàn)圖 3。

表1 納入10項(xiàng)研究的臨床療效（例）

表2 納入5項(xiàng)研究的癥狀療效（例）

2.5 骨髓中漿細(xì)胞減少80%以上或降至＜5%

5項(xiàng)研究對(duì)間接指標(biāo)（骨髓中漿細(xì)胞減少 80%以上或降至<5%）有報(bào)道。觀察組和對(duì)照組的有效率分別為70.0%（84/120）和 45.1%（51/113），異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示 P=0.71，I2=0，表明各RCT間無(wú)異質(zhì)性，采用FEM分析，結(jié)果顯示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （Z=3.72，P=0.000 2， OR=2.78， 95%CI： 1.62～4.77）。見(jiàn)圖 4。

2.6 血紅蛋白上升 20 g/L或紅細(xì)胞壓積上升 0.06（不輸血情況下）持續(xù)1個(gè)月以上

5項(xiàng)研究對(duì)間接指標(biāo) [血紅蛋白上升20 g/L或紅細(xì)胞壓積上升0.06（不輸血情況下）持續(xù) 1個(gè)月以上]有報(bào)道。觀察組和對(duì)照組的有效率分別為67.5%（81/120）和47.8%（54/113），異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示P=0.49，I2=0，表明各RCT間無(wú)異質(zhì)性，采用FEM分析，結(jié)果顯示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.92，P=0.004，OR=2.23，95%CI：1.30～3.82）。 見(jiàn)圖 5。

2.7 高血鈣（＞2.98 mmol/L）降至正常

5項(xiàng)研究對(duì)間接指標(biāo)[高血鈣（>2.98 mmol/L）降至正常]有報(bào)道。觀察組和對(duì)照組的有效率分別為48.3%（58/120）和36.3%（41/113）， 異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示 P=0.54，I2=0， 表明各RCT間無(wú)異質(zhì)性，采用FEM分析，結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=1.67，P=0.09，OR=1.60，95%CI：0.92～2.76）。見(jiàn)圖 6。

2.8日常生活自理狀況改善2 級(jí)以上

3項(xiàng)研究對(duì)間接指標(biāo) （日常生活自理狀況改善 2 級(jí)以上）有報(bào)道。觀察組和對(duì)照組的有效率分別為72.7%（48/66）和49.3%（34/69），異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示P=0.58，I2=0，表明各RCT間無(wú)異質(zhì)性，采用FEM分析，結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.69，P=0.007，OR=2.69，95%CI：1.31～5.55）。 見(jiàn)圖7。

3 討論

近年來(lái)研究顯示多發(fā)性骨髓瘤有血管增生表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為微血管密度的增加和血清表皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平增高，并且這一水平與MM的疾病分期和預(yù)后密切相關(guān)。采用抗血管生成的藥物是目前治療MM的熱點(diǎn)。沙利度胺可以抑制新生血管的生成，降低血VEGF濃度，減少病灶部位的血供，減少瘤細(xì)胞的增殖，也可直接作用于骨髓瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞，抑制其增殖。

本次薈萃分析共納入了10項(xiàng)CRT研究。其中10項(xiàng)對(duì)部分緩解率和總有效率有所報(bào)道。結(jié)果顯示10項(xiàng)研究均支持觀察組，觀察組的部分緩解率和總有效率分別分別為52.8%和81.2%，要明顯高于單用VAD化療。通過(guò)對(duì)直接指標(biāo)和間接指標(biāo)各單項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示除高血鈣（>2.98 mmol/L）降至正常兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，其余指標(biāo)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Hicks等[14]對(duì)沙利度胺治療初治多發(fā)性骨髓瘤的療效和不良反應(yīng)也進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果顯示沙利度胺治療初治多發(fā)性骨髓瘤的總生存率較對(duì)照組明顯改善，使用沙利度胺靜脈血栓的發(fā)生率增加，可通過(guò)低分子肝素預(yù)防治療。Kagoya等[15]對(duì)包括2 786例患者的6項(xiàng)CRT研究的Meta分析顯示，發(fā)現(xiàn)沙利度胺聯(lián)合其他方法治療可以提高總生存率（HR：0.83，P=0.07），明顯延長(zhǎng)中位無(wú)進(jìn)展生存期（HR：0.65，P<0.01）。

但是納入的文獻(xiàn)總體存在一些問(wèn)題，比如樣本量偏小、觀察時(shí)間不統(tǒng)一等，這些均可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定的影響，但僅有的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)均能從一定程度上闡明沙利度胺聯(lián)合VAD化療能明顯提高了MM患者的緩解率和總有效率，為沙利度胺在臨床上的應(yīng)用提供了一定的循證學(xué)依據(jù)。

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