占世坤 孫伯民

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院功能神經(jīng)外科，上海 200025

強(qiáng)迫癥是以強(qiáng)迫觀念和強(qiáng)迫動作為主要臨床表現(xiàn)的一種精神疾病。國外報(bào)道一般人口中的患病率為0.05%～1.00%。有20%～30%的患者對保守治療包括藥物治療、行為治療、心理治療的療效不佳稱為難治性強(qiáng)迫癥。MRI定位立體定向雙側(cè)內(nèi)囊前肢毀損術(shù)對治療難治性強(qiáng)迫癥效果較好，但手術(shù)后部分患者除了短期的高熱、緘默、大小便失禁等副作用外，還會出現(xiàn)短期的認(rèn)知功能障礙。磷酸肌酸是一種高能磷酸鍵的貯能化合物，供能效力強(qiáng)，對血腦屏障的通透性強(qiáng)，能穿過細(xì)胞膜，釋放高能磷酸鍵合成ATP，補(bǔ)充細(xì)胞內(nèi)能量，能減少顱腦損傷等疾病術(shù)后早期認(rèn)知障礙的發(fā)生率。我院于2008年9月～2009年12月使用外源性磷酸肌酸（唯嘉能）對難治性強(qiáng)迫癥患者術(shù)后進(jìn)行了治療，觀察了該藥物對認(rèn)知功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組共62例，男35例，女27例。年齡18～67歲，平均（37.28±9.43）歲，病程 5～31 年，平均（9.57 ±2.71）年。 臨床表現(xiàn)中以強(qiáng)迫觀念為主的有28例，以強(qiáng)迫情緒為主的有4例，以強(qiáng)迫意向?yàn)橹鞯挠?例，以強(qiáng)迫動作為主的有21例。病程晚期出現(xiàn)強(qiáng)迫家人行為的有15例。所有患者均經(jīng)過3 名精神科主任醫(yī)生按照中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版（CCMD-3）診斷為強(qiáng)迫癥，均接受系統(tǒng)抗精神病藥物和（或）心理、行為治療2年以上無效，并且患者癥狀已嚴(yán)重影響其心境、學(xué)習(xí)、工作、社交功能及生活質(zhì)量?；颊弑救撕推浼胰藦?qiáng)烈要求手術(shù)治療，并排除腦部器質(zhì)性病變及其他手術(shù)禁忌證。由精神科、神經(jīng)外科和麻醉科醫(yī)師組成的協(xié)作組討論后，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，最后實(shí)施手術(shù)。每一例患者及家屬均在用藥（磷酸肌酸）知情書上簽字，愿意配合藥物治療和術(shù)后隨訪并參加量表調(diào)查。

術(shù)前、術(shù)后第 1、7、30 天采用簡易智力狀態(tài)量表（MMSE），中國修訂韋氏成人智力量表（WAIS-RC）和韋氏記憶量表（WMS）對患者的認(rèn)知功能進(jìn)行評定。所有的入選患者術(shù)前都沒有意識障礙，沒有先天性智力發(fā)育遲緩、阿爾茨海默病、血管性或外傷性癡呆等疾病，沒有其他能引起記憶、認(rèn)知功能障礙的腦部疾病和系統(tǒng)性疾病，不合并嚴(yán)重心、腎功能不全。根據(jù)隨機(jī)和雙盲的原則，將患者隨機(jī)分為藥物治療組和對照組，每組31例。兩組資料在年齡、性別、左右利手及教育程度上經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢查差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。入選患者均進(jìn)行立體定向MRI直視下的內(nèi)囊前肢毀損術(shù)。藥物治療組在術(shù)后即加用磷酸肌酸鈉6.0 g，加入5%葡萄糖液500 mL中，1次/d，共6 d。對照組則加用5%葡萄糖液500 mL靜滴，1次/d，共6 d。兩組其他治療相同。

1.2 手術(shù)方法

所有入選患者在手術(shù)當(dāng)日術(shù)前行核磁共振掃描以進(jìn)行立體定向靶點(diǎn)定位并排除腦器質(zhì)性病變，在局麻下行雙側(cè)內(nèi)囊前肢立體定向毀損術(shù)。局麻下雙額直切口，左右側(cè)額骨冠狀縫前各鉆孔一個(gè)，十字形切開硬膜，置入熱敏電極。在毀損前進(jìn)行電阻抗測試，并給予低頻（2 Hz）和高頻（100 Hz）的電生理刺激，保證運(yùn)動和感覺功能不受損。行50℃60 s預(yù)毀損試驗(yàn)，如沒有異常反應(yīng)，則行80℃60 s毀損。術(shù)中常規(guī)使用生物蛋白膠封閉術(shù)野，防止腦脊液流失造成靶點(diǎn)偏移。

1.3 并發(fā)癥

在術(shù)后1個(gè)月，對患者1個(gè)月內(nèi)的發(fā)生的副作用進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，重復(fù)測量的計(jì)量資料采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間對比采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 磷酸肌酸治療組和對照組手術(shù)前后認(rèn)知功能量表評分對比

強(qiáng)迫癥患者立體定向內(nèi)囊前肢毀損術(shù)后急性期有一定的認(rèn)知功能的障礙，術(shù)后 1 d，MMSE、WAIS-RC[總智商（FIQ）、語言智商（VIQ）、操作智商（PIQ）及記憶智商（MQ）]較術(shù)前有下降。在藥物治療組認(rèn)知功能在術(shù)后一周恢復(fù)正常，而對照組1個(gè)月恢復(fù)正常。見表1。

2.2 副作用

在藥物治療組中發(fā)生小便失禁2例，對照組發(fā)生6例；在藥物治療組中發(fā)生睡眠障礙1例，對照組發(fā)生4例；在藥物治療組中發(fā)生手腳摸索等額葉癥狀1例，對照組發(fā)生3例，以上比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在對照組中發(fā)生遲發(fā)性的人格障礙2例，術(shù)后兩周出現(xiàn)，而藥物組未發(fā)生遲發(fā)性人格障礙。

3 討論

磷酸肌酸是人體內(nèi)源性活性物質(zhì)，具有維持細(xì)胞高能磷酸水平、穩(wěn)定磷脂膜、保護(hù)機(jī)體免受自由基過氧化損害等作用[1]。磷酸肌酸分子中存在氮-磷鍵，該鍵水解時(shí)可釋放高能量，故在高能量轉(zhuǎn)換的細(xì)胞（如心肌、骨骼肌和腦細(xì)胞）中通過ADP-ATP途徑既可作為一能量緩沖劑，又可作為細(xì)胞內(nèi)的能量載體。給予外源性磷酸肌酸，通過參與各種代謝途徑維持了ATP水平，使氧自由基生成減少，能增加膜穩(wěn)定性以免氧自由基的損害。CP通過支持Ca2+泵功能和抑制無氧酵解，減少Ca2+和H+的細(xì)胞內(nèi)分布而維持膜的完整性。另外，磷酸肌酸通過其兩性離子作用黏附于膜磷脂，能使細(xì)胞膜轉(zhuǎn)變成更加有序的狀態(tài)，從而保護(hù)細(xì)胞膜，減少過氧化損害。磷酸肌酸主要蓄積于心臟、骨骼肌、腦及腎臟中，腦組織中磷酸肌酸的含量高，其作用機(jī)制主要是進(jìn)入細(xì)胞并參與高能磷苷水平的維持。外源性磷酸肌酸對神經(jīng)起一定的保護(hù)作用，可補(bǔ)償因腦缺氧或葡萄糖減少造成的ATP缺乏，提高組織對缺血、缺氧損傷的抵抗力，因而對缺血腦組織起到保護(hù)作用。

常見的立體定向內(nèi)囊前肢毀損術(shù)的并發(fā)癥有術(shù)中或術(shù)后顱內(nèi)出血、癲癇、術(shù)后感染等。立體定向多靶點(diǎn)毀損手術(shù)后會導(dǎo)致相關(guān)區(qū)域的乙酰膽堿水平下降，并繼而引起記憶、學(xué)習(xí)等認(rèn)知功能減退[2]。因?yàn)榱Ⅲw定向內(nèi)囊前肢毀損術(shù)采用多點(diǎn)連續(xù)的80℃60 s的射頻治療，手術(shù)產(chǎn)生的毀損灶體積較大，術(shù)后容易出現(xiàn)繼發(fā)水腫效益，部分患者術(shù)后可出現(xiàn)短期副反應(yīng)，如近記憶障礙、定向障礙、認(rèn)知障礙、大小便失禁、睡眠障礙、煩躁、無力等，通常在一周至數(shù)周內(nèi)恢復(fù)[3]。約有50%的患者會出現(xiàn)短期副反應(yīng)，一般術(shù)后可通過加強(qiáng)脫水治療，適當(dāng)使用小劑量激素消除水腫等治療以減輕副反應(yīng)。本組中，強(qiáng)迫癥患者立體定向內(nèi)囊前肢毀損術(shù)后急性期有一定的認(rèn)知功能的障礙，術(shù)后 1 d，MMSE、WAIS-RC（FIQ、VIQ、PIQ、MQ）較術(shù)前有下降。在磷酸肌酸治療組認(rèn)知功能在術(shù)后1周就恢復(fù)正常，而對照組1個(gè)月后才恢復(fù)正常。磷酸肌酸的使用能降低毀損灶的水腫效應(yīng)，減少過氧化損害，控制毀損范圍，從而促進(jìn)患者認(rèn)知功能的盡早恢復(fù)。內(nèi)囊前肢毀損術(shù)后部分患者出現(xiàn)尿失禁，一般是因?yàn)闅p灶波及旁中央小葉引起的，尿失禁一般均為一過性反應(yīng)，通常在術(shù)后一到兩周內(nèi)恢復(fù)。本組中，磷酸肌酸的早期使用能減少尿失禁的發(fā)生率。本研究中磷酸肌酸的使用還能降低患者術(shù)后的睡眠障礙發(fā)生率。內(nèi)囊前肢毀損術(shù)后部分患者發(fā)生手腳不自主摸索、譫妄等癥狀，估計(jì)與額葉功能受損有關(guān)，本研究發(fā)現(xiàn)磷酸肌酸的使用能降低額葉癥狀的發(fā)生。立體定向內(nèi)囊前肢毀損術(shù)后有少數(shù)患者可出現(xiàn)遲發(fā)的副作用，如人格改變、性功能改變、興趣缺乏、缺乏主動性和進(jìn)取心、行為懶散、情感和行為的幼稚化等，持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年[4]。本組患者中對照組發(fā)生遲發(fā)性人格障礙2例，而藥物組無發(fā)生。磷酸肌酸的使用可能能降低內(nèi)囊前肢毀損術(shù)后遲發(fā)性副作用的發(fā)生率。

表1 磷酸肌酸治療組和對照組手術(shù)前后認(rèn)知功能量表評分對比（±s，分）

表1 磷酸肌酸治療組和對照組手術(shù)前后認(rèn)知功能量表評分對比（±s，分）

注：與術(shù)前比較，*P＜0.05

組別例數(shù) 指標(biāo) 術(shù)前 術(shù)后1 d 術(shù)后7 d 術(shù)后30 d藥物治療組3128.34±4.3422.68±3.91*MMSE WAIS-RC FIQ VIQ PIQ WMS MQ MMSE WAIS-RC FIQ VIQ PIQ WMS MQ 27.23±3.1629.69±5.12 98.42±11.3595.26±10.23 98.19±8.19 89.12±8.93*84.71±8.24*88.15±9.15*96.69±10.91 94.92±11.23 96.14±10.24 95.37±9.2596.41±9.82 95.25±8.28對照組31 96.38±9.43 29.38±4.21 86.21±9.94*21.21±5.21*95.34±8.31 21.94±5.63*97.27±9.32 29.11±6.71 99.32±8.42 96.34±10.2597.11±8.24 88.41±8.56*86.42±9.63*86.19±9.13*89.51±9.63*85.29±7.43*85.11±9.17*100.61±12.49 95.32±8.36 96.11±9.12 98.21±10.3787.16±9.29*86.59±7.81*97.23±9.76

盡管近年來不斷有新的治療手段出現(xiàn)，但難治性的強(qiáng)迫癥仍占總數(shù)的20%～30%，病程反復(fù)遷延[5]。在難治性的強(qiáng)迫癥患者中，有70%～80%的患者可以通過常用的精神外科手術(shù)方式如內(nèi)囊前肢毀損術(shù)、尾狀核下束毀損術(shù)、扣帶回毀損術(shù)、杏仁核毀損術(shù)等取得良好的預(yù)后。腦深部電刺激術(shù)治療強(qiáng)迫癥近年來在國內(nèi)外逐步開展，但目前樣本較小，而且因?yàn)橘M(fèi)用較高，在國內(nèi)難以很快普及[6]。內(nèi)囊前肢毀損術(shù)仍是目前國內(nèi)治療難治性強(qiáng)迫癥等精神疾病最常使用的手術(shù)方式[7]。PET檢查揭示在難治性強(qiáng)迫癥患者中，內(nèi)囊前肢毀損術(shù)能糾正額葉尾狀核-蒼白球丘腦及眶額-丘腦系統(tǒng)兩個(gè)系統(tǒng)的失平衡狀態(tài)，糾正額葉及邊緣系統(tǒng)的高代謝[8]。目前精神疾病患者及家屬、精神科界對精神外科手術(shù)的顧忌主要在于對手術(shù)并發(fā)癥的顧慮，包括術(shù)后的認(rèn)知障礙、術(shù)后的人格障礙等。由于近年來高場強(qiáng)磁共振的使用，可以精確地對內(nèi)囊前肢的靶點(diǎn)進(jìn)行定位，加上術(shù)中微電極電生理檢測的應(yīng)用，可以將靶點(diǎn)準(zhǔn)確度精細(xì)到毫米級，相對于過去的腦室造影和圖譜坐標(biāo)定位，磁共振定位的內(nèi)囊前肢毀損術(shù)對患者認(rèn)知功能和人格的影響已經(jīng)極大地降低。本研究發(fā)現(xiàn)在強(qiáng)迫癥內(nèi)囊前肢毀損術(shù)后，患者存在一過性的認(rèn)知障礙，時(shí)間在1個(gè)月左右，但如果對患者術(shù)后早期就進(jìn)行干預(yù)，使用磷酸肌酸的話，可以使患者的認(rèn)知功能障礙在一周內(nèi)就恢復(fù)正常。而且磷酸肌酸采用靜脈滴注，方便易行，值得臨床推廣。磷酸肌酸已比較廣泛地運(yùn)用于腦缺血再灌注損傷的治療，其機(jī)制可能與它減輕鈣平衡紊亂，糾正氧自由基代謝異常，減少皮質(zhì)區(qū)神經(jīng)元凋亡有關(guān)[9]。磷酸肌酸鈉可以維護(hù)血腦屏障及腦細(xì)胞結(jié)構(gòu)的完整性，在麻醉誘導(dǎo)前靜脈滴注磷酸肌酸能減少顱腦手術(shù)患者早期認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率[10]。本研究也同樣發(fā)現(xiàn)在強(qiáng)迫癥內(nèi)囊前肢毀損術(shù)后，磷酸肌酸的使用能改善患者的認(rèn)知障礙。

[1] Balestrino M，Lensman M，Parodi M，et al.Role of creatine and phosphocreatine in neuronal protection from anoxic and ischemic damage[J].Amino Acids，2002，23（1-3）：221-229．

[2] Borison RL.The role of cognition in the risk—benefit and safety analysis of antipsychotie medication[J].Acta Psychiatry Scand，1996，94（9）：5-11．

[3] 占世坤，孫伯民，沈建康.精神疾病的扣帶回立體定向毀損術(shù)[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志，2007，（2）：112-114．

[4] 許大遠(yuǎn)，占世坤，李殿友，等.立體定向雙側(cè)內(nèi)囊前肢毀損治療難治性強(qiáng)迫癥[J].中國神經(jīng)外科雜志，2009，（5）：212-215．

[5] Greenberg BD，Price LH，Rauch SL，et al.Neurosurgery for intractable obsessive-compulsive disorder and depression：critical issues[J].Neurosurg Clin N Am，2003，14（2）：199-212.

[6] Anderson WS，Lenz FA.Lesioning and stimulation as surgical treatments for psychiatric disorders[J].Neurosurg Q，2009，19（2）：132-143.

[7] 潘宜新，占世坤，李殿友，等.MRI引導(dǎo)內(nèi)囊前肢毀損治療難治性精神分裂癥[J].中國微侵襲神經(jīng)外科雜志，2011，16（2）：66-68.

[8] Ursu S，Carter CS.An initial investigation of the orbitofrontal cortex hyperactivity in obsessive-compulsive disorder：exaggerated representations of anticipated aversive events[J].Neuropsychologia，2009，47（10）：2145-2148.

[9] 唐玲華，夏中元，詹麗英，等.磷酸肌酸鈉對大鼠腦缺血再灌注損傷的保護(hù)效應(yīng)及機(jī)制[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2010，11，1176-1179.

[10] 徐康清，楊李軒，陳慕瑤，等.磷酸肌酸鈉對顱腦手術(shù)患者術(shù)后早期認(rèn)知功能障礙的影響[J].中國實(shí)用醫(yī)藥，2011，6（13）：3-5.