陽永珍 吳 英 申永春 萬 春

1.四川省內(nèi)江市第一人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，四川內(nèi)江 641100；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院呼吸內(nèi)科，四川成都 610041

肺癌嚴(yán)重影響著人類的健康，來自美國癌癥協(xié)會(huì)的統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，每年美國新發(fā)肺癌患者約22 萬例，大約15.7 萬人因肺癌死亡，位于因惡性腫瘤死亡人數(shù)的第一位[1]。來自國內(nèi)的統(tǒng)計(jì)調(diào)查顯示，2005年肺癌新發(fā)病例數(shù)為536 407例，死亡病例數(shù)為475768例[2]。總體而言關(guān)于肺癌的治療手段有限，只有早期診斷肺癌進(jìn)而加以積極治療才能有效改善患者的死亡率，因此，早期明確肺癌診斷具有重要的臨床地位。

目前肺癌的診斷仍是臨床上的一個(gè)難題，影像學(xué)檢查難以明確病變性質(zhì)，常規(guī)的腫瘤標(biāo)志物對肺癌的診斷價(jià)值有限[3]，而纖維支氣管鏡活檢、經(jīng)皮肺穿刺活檢限于技術(shù)水平和設(shè)備條件難以在各級醫(yī)院開展，因此，尋找診斷肺癌的新型標(biāo)志物物非常有必要。腫瘤型M2 丙酮酸激酶 （tumor M2 pyruvate kinase，Tu M2-PK）是一種新型腫瘤標(biāo)志物，在多種腫瘤如胰腺癌、宮頸癌等中都有較高的表達(dá)[4-5]。近年來的不少臨床研究發(fā)現(xiàn)，檢測Tu M2-PK水平有助于肺癌的早期診斷，本研究擬從循證醫(yī)學(xué)的角度系統(tǒng)評估Tu M2-PK對肺癌的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 資料來源

文獻(xiàn)檢索的主要數(shù)據(jù)庫包括：Medline、Embase、中國期刊網(wǎng)、萬方、維普等。主要檢索詞為：腫瘤M2 型丙酮酸激酶、肺癌、Tumor M2 pyruvate kinase、Lung cancer。 檢索日期截止時(shí)間為2012年5月。此外，筆者還從相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)中進(jìn)一步查找符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：以人為研究對象；研究目的為探索Tu M2-PK對肺癌的診斷價(jià)值；研究結(jié)果可獲得或計(jì)算出敏感度、特異度等指標(biāo)；中文或英文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：動(dòng)物或細(xì)胞實(shí)驗(yàn)；中英文以外的文獻(xiàn)；對照組僅為健康對照和無法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。對于重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，以共同討論的方式選擇信息最完整的文獻(xiàn)。

1.3 研究方法

本次研究的方法均參照系統(tǒng)評價(jià)、Meta分析報(bào)告規(guī)范和Cochrane圖書館所推薦的診斷性試驗(yàn)系統(tǒng)評價(jià)/Meta分析操作指南進(jìn)行[6-7]。

1.4 資料提取

兩名系統(tǒng)評價(jià)員獨(dú)立對最終納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)、數(shù)據(jù)提取并交叉核對，如遇分歧，以共同討論的方式解決。提取的信息包括：作者姓名、發(fā)表時(shí)間、患者數(shù)量、敏感度、特異度等臨床背景資料，并直接獲取或計(jì)算四格表數(shù)據(jù)。

1.5 質(zhì)量評價(jià)

對納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià)采用診斷性試驗(yàn)準(zhǔn)確性質(zhì)量評價(jià) 工 具 （quality assessment of diagnostic accuracy studies，QUADAS），分別對 14 個(gè)條目按“是”、“否”、“不清楚”3 個(gè)判斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)[8]。由兩名系統(tǒng)評價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)評價(jià)，有異議時(shí)以小組討論的方式解決。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用專業(yè)的Meta-Disc 1.4統(tǒng)計(jì)軟件[9]。采用χ2 檢驗(yàn)或Cochrane-Q檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，并根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果選擇合適的效應(yīng)模型計(jì)算納入研究的合并敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比以及診斷優(yōu)勢比，進(jìn)而繪制綜合受試者工作特征（SROC）曲線，計(jì)算SROC曲線下面積（area under the curve，AUC）評估試驗(yàn)的總診斷精度。鑒于發(fā)表偏倚也是影響Meta分析結(jié)果的因素之一，本研究使用STATA 12.0 軟件進(jìn)行Deeks檢驗(yàn)對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測[10]。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)特點(diǎn)

按照設(shè)定的納入標(biāo)準(zhǔn)，排除不符合要求和重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，最終有12 篇文獻(xiàn)共計(jì)1 408例研究對象納入本次Meta分析[11-22]，所有研究均為中文文獻(xiàn)，均采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法測定血漿中Tu M2-PK。所有的肺癌患者均經(jīng)病理學(xué)方法確診，具有較高的可靠性。所納入文獻(xiàn)均提供或可間接計(jì)算出診斷敏感度和特異度，基本能詳細(xì)描述患者的臨床特征、檢測方法等信息。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

根據(jù)QUADAS評分標(biāo)準(zhǔn)，納入文獻(xiàn)的整體研究質(zhì)量欠佳，僅有4 篇文獻(xiàn)QUADAS評分≥10分。納入文獻(xiàn)的主要問題為設(shè)計(jì)的嚴(yán)謹(jǐn)、數(shù)據(jù)的解釋等方面的缺陷。所有納入研究的作者信息、發(fā)表時(shí)間、臨床資料、診斷閾值、質(zhì)量評價(jià)等信息見表1。

2.3 異質(zhì)性檢驗(yàn)

異質(zhì)性是影響合并不同研究的精確估計(jì)是否恰當(dāng)?shù)闹匾蛩?，異質(zhì)性檢驗(yàn)的目的在于選擇合適的效應(yīng)模型對數(shù)據(jù)進(jìn)行校正。敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比、診斷優(yōu)勢比的 χ2檢驗(yàn)值為 24.83（P=0.01）、7.35（P=0.77）、7.55（P=0.75）、21.81（P=0.02）、10.59（P=0.48），表明各個(gè)研究在敏感度、陰性似然比方面存在明顯的異質(zhì)性，故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)。

表1 納入研究的基礎(chǔ)資料

2.4 Meta分析

根據(jù)上述計(jì)算的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，選用隨機(jī)效應(yīng)模型，將納入的12個(gè)研究的診斷四格表數(shù)據(jù)進(jìn)行合并，合并敏感度為 70%[95%CI（67%，73%）]（圖 1 左），合并特異度為 92%[95%CI（90%，94%）]（圖 1 右），合并陽性似然比為 8.15[95%CI[6.21，10.70）]，合并陰性似然比為 0.34[95%CI（0.29，0.40）]，合并診斷優(yōu)勢比為 26.16[95%CI（18.68，36.62）]。 SROC 曲線下面積為 0.91，Q 值為 0.84（圖 2）。

2.5 發(fā)表偏倚

Deeks檢驗(yàn)結(jié)果提示納入的研究基本呈對稱分布（P=0.19），提示本次Meta分析未檢測到明顯的發(fā)表偏倚（圖3）。

3 討論

丙酮酸激酶（PK）是催化磷酸烯醇丙酮酸酯和ADP轉(zhuǎn)變成丙酮酸和ATP的磷酸基轉(zhuǎn)移酶，是糖酵解過程中的主要限速酶之一。當(dāng)發(fā)生惡性病變時(shí)，M2 型-PK對磷酸烯醇式丙酮酸的親和力較弱，在增生細(xì)胞中普遍表達(dá)，在腫瘤細(xì)胞中呈過度表達(dá)，故M2 型-PK被稱為腫瘤型M2-PK。近年來的不少研究均證實(shí)Tu M2-PK對肺癌具有一定的診斷價(jià)值，但是仍存在一定的爭議。本次Meta分析首次從循證醫(yī)學(xué)的角度系統(tǒng)評價(jià)了Tu M2-PK對肺癌的診斷價(jià)值，其合并敏感度為70%，特異度為92%，提示Tu M2-PK診斷肺癌具有較高的特異度；SROC曲線分析結(jié)果AUC為0.91，提示Tu M2-PK對肺癌的診斷具有較高的價(jià)值。

診斷比值比、陽性似然比、陰性似然比為反映診斷效率的常用指標(biāo)[23-24]，其中，診斷比值比為反映診斷性實(shí)驗(yàn)精度的可靠指標(biāo)，指患病組檢測結(jié)果陽性率與非患病組結(jié)果陽性率的比值，本次Meta分析顯示，Tu M2-PK診斷肺癌的診斷比值比為26.16，表明Tu M2-PK對于診斷肺癌具有較高的臨床價(jià)值；陽性似然比為8.15，提示肺癌患者Tu M2-PK檢查的陽性率大約為非肺癌患者的8 倍；陰性似然比為0.34，提示即使是Tu M2-PK檢測陰性的患者仍有34%的風(fēng)險(xiǎn)罹患肺癌，還沒有低到排除肺癌診斷的程度。與傳統(tǒng)ROC曲線不同，SROC曲線中每個(gè)點(diǎn)表示納入的獨(dú)立研究，顯示了敏感度與特異度之間的關(guān)系，是對納入診斷性實(shí)驗(yàn)的總體概括[25]。從SROC曲線左上角到右下角做一對角線，其與SROC曲線的交點(diǎn)即Q值，是反應(yīng)實(shí)驗(yàn)總體效能的測量指標(biāo)。本次Meta分析顯示Q值為0.84，表示Tu M2-PK診斷肺癌的最大聯(lián)合敏感度和特異度為84%；AUC為0.91，提示Tu M2-PK診斷肺癌的準(zhǔn)確性較高。與NSE、癌胚抗原等其他腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測有助于提高肺癌的診斷準(zhǔn)確性[15，20]。本次Meta分析雖然首次從循證醫(yī)學(xué)的角度證實(shí)了Tu M2-PK對肺癌具有較高的診斷價(jià)值，但是必須認(rèn)識(shí)到，Tu M2-PK診斷肺癌的敏感度有限，尚不能應(yīng)用于臨床大規(guī)模篩查，本次研究所納入的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，其研究結(jié)果的應(yīng)用能否適用于其他人群，還需要慎重。進(jìn)一步開展利用Tu M2-PK診斷肺癌的臨床研究并與其他腫瘤標(biāo)志物物對比，有助于更好地評價(jià)其對肺癌的診斷價(jià)值和尋找最佳的標(biāo)志物物組合。

綜上所述，Tu M2-PK檢測對肺癌的診斷具有較高的診斷效率，通過與其他腫瘤標(biāo)志物物聯(lián)合檢測有望提高肺癌診斷的準(zhǔn)確率。

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