李 波 趙永利 張敬慧 劉倩倩 仲菊維

山東省青島市膠州中心醫(yī)院放療科，山東膠州 266300

非小細胞肺癌（NSCLC）是嚴重威脅人類生命健康的疾病。占全部肺病例的80%，可手術病例占20%～30%。30%～40%的患者在確診時為局部晚期[1]，放化療是主要的治療方式，老年人是肺癌發(fā)病的主要群體，50%以上肺癌發(fā)生在老年患者，老年患者對化療藥物及放射治療耐受性較差，以放化療為主的綜合治療方案是目前老年局部晚期NSCLC臨床研究的熱點。筆者采用西他濱單藥化療聯(lián)合適形放療治療老年晚期NSCLC取得了較好的療效，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2005年6月～2009年1月我院收治的老年局部晚期NSCLC初治患者40例，其中男24例，女16例；年齡65～81歲，中位年齡 73歲，平均（71.0±8.4）歲。NSCLC均經(jīng)病理組織學或細胞學檢查確診，CT影像學檢查有可測量病灶，其中鱗癌24例，腺癌13例，腺鱗癌3例。所有患者經(jīng)B超、胸部CT、腦MRI及ECT等檢查，根據(jù)抗癌聯(lián)盟（UICC）2002年修訂的肺癌TNM分期，ⅢA期28例，ⅢB期12例。有慢性肺病12例，心臟疾病7例，糖尿病6例。體能狀況評分（ECOG PS）≤ 2分，預計生存期≥ 3個月，患者入選后隨機分為實驗組及對照組，每組20例，兩組患者年齡、性別、腫瘤分期、部位及合并內(nèi)科疾病情況差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 化療方法 兩組患者均給予口吉西他濱（法國禮來公司產(chǎn)品，商品名健擇，批號：VIALNO.7502）單藥化療方案，吉西他濱1 000 mg/m2，第1、8天給藥，21 d為1個周期。實驗組治療2個周期后行胸部CT評價療效，停止化療進行適形放療；對照組行規(guī)律化療4個周期，化療方案同實驗組?；熎陂g均應用5-羥色胺（5-TH）受體拮抗劑預防及治療消化道不良反應，化療期間內(nèi)每周復查血常規(guī)、肝腎功能，出現(xiàn)中性粒細胞減少時應用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）治療。

1.2.2 三維適形放療方法 實驗組化療2周期后進行三維適形放療，采用德國西門子直線加速器、立體定向放射治療體架、三維治療計劃系統(tǒng)。真空定位袋置于立體定向放射治療體架內(nèi)，患者仰臥位在真空定位袋上，雙手交叉置頭頂，抽真空固定，參考激光燈標出患者、體模相對位置，體表定位標記，行螺旋CT增強掃描，層厚為5 mm，CT圖像經(jīng)網(wǎng)絡傳輸?shù)街委熡媱澫到y(tǒng)（TPS）工作站，勾畫靶區(qū)，按照國際輻射單位和測定委員會（ICRU）50號文件標準，根據(jù)影像解剖結構逐層勾畫出大體腫瘤體積（GTV），計劃靶區(qū)（PTV）由 GTV外放1.0～1.5 cm，物理技師勾畫出體表輪廓及臨近敏感器官。正常肺組織受量用V20作評估。放射源為6MV-X線或10MV-X線，采用4～6個共面或非共面野，90%等劑量曲線三維包繞靶區(qū)，確定處方劑量，200 cGy/次，5次/周，TPS計劃完成后通過體積直方圖（DVH）進行治療計劃的優(yōu)化。50 Gy后在原體位下再行CT增強掃描，針對殘余病灶加量照射至總劑量60～66 Gy。

1.3 療效評價

化療中每兩周期進行胸部CT、腦MRI、同位素骨掃描、腹部超聲等檢查以考評療效，放、化療結束4周后療效根據(jù)RECIST[2]標準進行評估，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進展（PD）。 總有效率（ORR）=（CR+PR）/總數(shù)×100%。在患者接受治療后同時進行正規(guī)隨訪。

1.4 毒性分度標準

化療藥物毒性分級按抗腫瘤藥物毒性WHO分級標準進行評價。依據(jù)抗癌藥物急性與亞急性毒性反應表現(xiàn)分為0～Ⅳ度，放射毒性分級標準按RTOG標準。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用統(tǒng)計軟件SPSS 13.0對實驗數(shù)據(jù)進行分析，計量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組近期療效及毒副反應比較采用Mann-Whitney U秩和檢驗，計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者近期療效比較

實驗組 ：CR6例，PR7例，SD4例，PD3例，ORR為65%。對照組：CR1例，PR5例，SD6例，PD8例，ORR為35%。實驗組ORR高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組患者近期療效比較[n（%）]

2.2 兩組患者化療毒副反應

兩組患者化療藥物毒副反應分級結果比較顯示，實驗組患者白細胞減、血小板減、血紅蛋白下降及惡心、嘔吐等消化道副反應的發(fā)生分級低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。 見表2。

2.3 實驗組患者放療副反應比較

實驗組患者發(fā)生放射性肺炎7例，放射性食管炎12例，均為Ⅰ、Ⅱ級毒副反應，無Ⅲ、Ⅳ級嚴重放療并發(fā)癥發(fā)生，對進食及呼吸功能無嚴重影響，在可耐受范圍。

3 討論

隨著社會人口老齡化和肺癌發(fā)病率的上升，高齡晚期肺癌患者日益增多[3]。老年人器官系統(tǒng)功能衰退，臟器儲備功能降低，骨髓儲備減少，藥物廓清能力下降等，導致對抗腫瘤治療如手術、放療和化療耐受性差。老年NSCLC患者對放、化療的耐受一直存在較多的爭論。有研究顯示，≥65歲和<65歲的肺癌患者在化療療效和生存期、化療毒副反應上兩者的差異并沒有統(tǒng)計學意義，并未表現(xiàn)出明顯的年齡相關性。有臨床試驗提示，高齡患者兩藥方案（含鉑或非鉑）的療效并不優(yōu)于單藥方案，但毒性更明顯，總體上，以單藥治療為宜，這明顯不同于年輕的肺癌患者。在意大利進行的老年肺癌研究（MILES）的Ⅱ期隨機試驗中[4-5]，入組中位年齡74歲老年患者700例，分別接受長春瑞賓、吉西他濱以及聯(lián)用這兩種藥物。三者中位生存時間分別為36、28、30周，1年生存率分別為38%、28%、30%，單藥化療生存率與聯(lián)合化療生存無顯著性差異。一些研究資料表明，老年晚期NSCLC單藥化療與最好的支持治療（BSC）相比，單藥化療可以提高生存率、改善生活質(zhì)量[6]。

吉西他濱作為一種新型嘧啶類抗代謝劑，主要作用于DNA合成期和晚G1期，并可阻止細胞由G1期進入S期[7]，它的抗癌機制系吉西他濱在細胞內(nèi)經(jīng)過核苷激酶的作用轉化成具有活性的代謝產(chǎn)物雙氟二磷酸脫氧胞苷（dFdCDP）和雙氟三磷酸脫氧胞苷（dFdCTP），且吉西他濱本身還可以增強核苷激酶的活性，致使活性代謝產(chǎn)物的生成加快而起到自我增效作用。據(jù)文獻報道吉西他濱單藥治療晚期NSCLC的有效率為18%～35%，中位生存期6.6～11.5個月，1年生存率為20%～44%[8]。

三維適形放射治療充分利用現(xiàn)代加速器技術、計算機技術和影像學技術，對病變和劑量進行精確定位和定量，使放療進入了精確定位、精確擺位和精確治療的新階段[3]。目的是提高放射治療增益比，最大限度地將放射劑量集中到病變區(qū)，殺滅腫瘤組織而使周圍正常組織和器官少受或免受不必要的照射[4]。本組病例應用吉西他濱單藥對40例老年局部晚期NSCLC化療后適形放療，放療結束后進行療效觀察，與吉西他濱單藥化療進行比較，兩組ORR比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），實驗組化療毒副反應較對照組輕，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。實驗組發(fā)生放射治療并發(fā)癥的程度均在可接受范圍內(nèi)，無嚴重的Ⅲ、Ⅳ級放療并發(fā)癥發(fā)生，因此筆者認為，吉西他濱單藥化療聯(lián)合三維適形放療治療老年局部晚期NSCLC療效好、低毒、安全，可作為老年局部晚期NSCLC患者的重要治療方案。

表2 兩組患者化療毒副反應比較（例）

[1]殷蔚伯，李曄雄，王綠化.腫瘤放射治療手冊[M].北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社，2010：114.

[2]Livraghi T.Radiofrequency ablation，PEIT，and TACE for hepatocellular carcinoma[J].Hepatobiliary Pancreat Surg，2003，10（1）：67-76.

[3]Therasse P，Arbuck S，Eisenhauer E，et al.New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors [J].J Natl Cancer Inst，2000，92（3）：205-216.

[4]楊玲，李連弟，陳育德.中國肺癌死亡趨勢分析及發(fā)病、死亡的估計與預測[J].中國肺癌雜志，2005，8（4）：274-278.

[5]Gridelli C，Perrone F，Gallo C，et al.Chemotherapy for elderly patients with advanced non small-cell lung cancer：the Multicenter Italian Lung Cancer in the Elderly Study（MILES）phaseⅢ randomized trial[J].J Natl Cancer Inst，2003，95（5）：362-372.

[6]Gridelli C，Maione P，Illiano A，et al.Cisplatin plus gemcitabine or vinorelbine for elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer：The MILES-2P Studies[J].J Clin Oncol，2007，25（29）：4663-4669.

[7]王燕，張湘茹.老年晚期肺癌的治療策略[J].癌癥進展，2004，2（6）：490-492.

[8]Storniolo AM，Allerheiligen S，Pearce HL.Preclinical，pharmacologic，and phase Ⅰ studies of gemcitabine[J].Semin Oncol，1997，24（1）：2-7.

[9]朱蔚友.吉西他濱治療晚期非小細胞肺癌的現(xiàn)狀及進展[J].臨床腫瘤學雜志，2004，9（1）：94-98.

[10]于世英.吉西他濱用于非小細胞肺癌治療的研究進展[J].中國癌癥雜志，2001，11（4）：368-370.