呂邵娃，葉揚(yáng)帆，趙權(quán)濤，楊 月，邢立輝

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，哈爾濱150040)

穴位給藥是一種貼附在人體主要穴位表面使用的治療方式，常采用貼劑形式給藥，大致分為膜控釋型[1]、黏膠分散型[2]、骨架控釋型[3]這幾類，制備方法一般是將膏劑平面涂布在膠布之上而制成.但由于使用時(shí)藥物層敷于皮膚和膠布上，藥貼溶化后造成給藥面積加大，有時(shí)還會(huì)造成藥膏的流淌，不但污染衣物，而且達(dá)不到穴位定點(diǎn)給藥的目的[4].本文以聚乙二醇為基質(zhì)制備新型穴位給藥貼劑，包括外層包膜和藥芯的雙層給藥貼劑，具有載藥量大，皮膚親和性好，透氣性好，使用方便等特點(diǎn).該貼劑對(duì)黏度、膜殘留性、剝離強(qiáng)度等均有一定的要求，為制得一種性能良好的貼劑，本文在處方確定基礎(chǔ)上對(duì)其制備工藝進(jìn)行了考察和優(yōu)選.

1 儀器與試藥

電子天平(常熟市天量?jī)x器有限公司)，電熱套(天津市泰斯特儀器有限公司)，恒溫水浴鍋(鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司).成型模具(自制).聚丙烯酸，丙三醇，黃蓍樹膠粉，聚乙二醇1000，聚乙二醇2000均購(gòu)自天津天茂化學(xué)試劑廠，分析純.中藥流浸膏(自制).

2 方法與結(jié)果

2.1 新型聚乙二醇穴位藥貼的制備方法

處方組成:主藥為中藥流浸膏;膠粘劑為聚丙烯酸、黃蓍樹膠粉;骨架材料為聚乙二醇1000、聚乙二醇2000;保濕劑為甘油;透皮促滲劑為氮酮.

制備:取聚乙二醇2000，聚乙二醇1000，甘油，藥物浸膏，氮酮按照比例(1∶3∶1∶1∶0.05)混合倒入蒸發(fā)皿中，放在60℃水浴上，攪拌使其溶解.完全溶解后，倒入模具中，然后放入冰箱加速成型，1 h后拿出，削去多余部分，摳出藥片挨個(gè)放入直徑稍大的模具中備用.另取處方量聚乙二醇1000，聚丙烯酸和黃蓍樹膠粉按同法溶解，完全溶解后，一次性澆鑄于放著內(nèi)芯的模具中，冷卻成型，1 h后取出，削去多余部分，包裝于涂敷有醫(yī)用膠的包裝貼片中，即得.見圖1、2.

如圖1所示，新型聚乙二醇穴位給藥貼是由背襯層、隔離層、藥膏體、防黏層等組成.其中背襯層是由醫(yī)用膠均勻涂敷于布上制成;隔離層是由黏性材料制成，如采用聚丙烯酸鈉和聚乙烯醇按一定比例混合，澆灌在定型模具中制備而成.防黏層是由硅膠紙或塑料膜制成.藥膏體是由藥芯和保護(hù)層組成的雙層藥膏.從圖2所示藥芯層位于保護(hù)層內(nèi)部，其中藥芯層直徑1.5 cm，厚度2 mm，起到載藥的目的.

2.2 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)化穴位藥貼的成型工藝

貼劑制備過程中，聚乙二醇1000(A)、聚丙烯酸(B)、黃蓍樹膠粉(C)這3個(gè)因素的配比對(duì)所制得的貼片2層樣品的黏性、硬度、融化性等均有較大的影響.因此，選定聚乙二醇1000(A)、聚丙烯酸(B)、黃蓍樹膠粉(C)這3個(gè)因素的配比為正交試驗(yàn)的三個(gè)因素，根據(jù)預(yù)試驗(yàn)確定了三個(gè)水平，如表1所示，其中，聚丙烯酸(B)、黃蓍樹膠粉為膠粘劑，聚乙二醇1000為骨架材料.正交試驗(yàn)結(jié)果及分析如表2所示，方差分析結(jié)果見表3.

表1 正交因素水平表

正交試驗(yàn)考察的指標(biāo)分為:黏性，硬度和熔化性.每項(xiàng)滿分為5分.按測(cè)得數(shù)值大小依次遞減.本制劑為新型給藥藥貼，貼片2層與皮膚接觸，為便于剝離，黏性考察標(biāo)準(zhǔn)是黏性越小，分?jǐn)?shù)越高.正交結(jié)果見表2.

表2 L9(34)正交分析結(jié)果及方差分析表

表3 正交試驗(yàn)結(jié)果方差分析

表2結(jié)果顯示，運(yùn)用正交試驗(yàn)并采用多指標(biāo)綜合評(píng)分法進(jìn)行分析，最佳工藝為A2B1C3，通過R值比較，影響本實(shí)驗(yàn)的因素為C＞A＞B，最優(yōu)方案為A2B1C3，即聚乙二醇1000∶聚丙烯酸∶黃蓍樹膠粉=20∶3∶2.F檢驗(yàn)結(jié)果表明，因素A和C對(duì)結(jié)果有顯著影響，在上述正交實(shí)驗(yàn)中，D為誤差項(xiàng).根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，對(duì)最佳實(shí)驗(yàn)方案A2B1C3進(jìn)行驗(yàn)證.

3 工藝驗(yàn)證

按照工藝制備3批樣品，3批樣品外觀均勻，微成乳黃色;外層光滑，較硬;藥芯柔軟，黏性好;揭帖性好，無膜殘留.由此可見，采用最佳工藝所得的新型穴位藥貼方法可行較強(qiáng).

4 穴位藥貼的質(zhì)量評(píng)價(jià)

4.1 外觀質(zhì)量

貼劑涂布均勻，無顆粒，無斑點(diǎn)，膏面細(xì)膩，有光澤.

4.2 賦型性檢定

按中國(guó)藥典2010版[5]的有關(guān)規(guī)定進(jìn)行檢測(cè)，取供試品3片，置37℃恒溫箱中，30 min后取出，固定在與水平面成60°角的平板上，放置24 h，膏面無流淌現(xiàn)象.

4.3 黏附力檢測(cè)

按中國(guó)藥典2010版的有關(guān)規(guī)定，采用滾球斜坡停止法測(cè)定貼劑初黏力.將大小適宜的系列鋼球分別滾過平放在傾斜板上的黏性面，根據(jù)供試品的黏性面能夠粘住的最大球號(hào)鋼球，評(píng)價(jià)其初黏性的大小.實(shí)驗(yàn)測(cè)得3批樣品的初黏力測(cè)試結(jié)果為20號(hào)鋼球.

4.4 穩(wěn)定性試驗(yàn)

將3批樣品分別用鋁箔小袋密封包裝，置于40℃、相對(duì)濕度75%的恒溫恒濕的條件下，分別于1、2、3月取樣觀察，測(cè)定黏性，并與0個(gè)月比較，結(jié)果表明3個(gè)月內(nèi)貼劑的外觀、黏性都沒有明顯變化，穩(wěn)定性良好.

5 討論

傳統(tǒng)貼劑都會(huì)遇到藥物難容或者載藥量小的難題，如果在貼劑中加入藥物浸膏，就會(huì)存在保濕性問題，時(shí)間長(zhǎng)了，貼劑里水分流失會(huì)造成藥物顆粒析出，使貼劑外觀和藥效受損[6].本貼劑采用雙層包裹，很好地解決了這個(gè)問題，同時(shí)，外層硬度偏硬，能很好地保護(hù)貼劑在運(yùn)輸或者擠壓過程中受損毀壞，對(duì)于高濕度環(huán)境下也能很好的防潮.

對(duì)于黏附力問題，本實(shí)驗(yàn)中的聚乙二醇貼劑有正反面的，外層包膜像個(gè)有厚度小瓶蓋一樣包裹住內(nèi)芯，有一面是沒有包膜，這一面的黏性比較大，在制成貼劑的時(shí)候也是這一面朝下，與包裝材料很好的黏合，不會(huì)出現(xiàn)揭帖貼片掉落問題.本實(shí)驗(yàn)采用新型方法制備透皮貼劑，并且優(yōu)化了處方，使聚乙二醇穴位給藥貼比傳統(tǒng)的單層工藝更具有穩(wěn)定性，而且載藥量大，表面光滑細(xì)膩.

保護(hù)層的骨架材料為聚乙二醇1000，其熔點(diǎn)為33～38℃，而且很硬，融化后流動(dòng)性稍微有點(diǎn)大，所以在制作過程中加入了聚丙烯酸液體稍微降低其熔點(diǎn)，加入黃蓍樹膠粉減少其流動(dòng)性，使外層融化后更具有黏性;藥芯層由于存在甘油和水，本身黏性顯得比外層好，只是僅用聚乙二醇1000，成型性不好，這里加入聚乙二醇2000促進(jìn)成型.

[1]陶紀(jì)植.治療高血壓病的新藥——膜控釋型可樂定貼片[J].實(shí)用內(nèi)科雜志，1990，10(2):108.

[2]張 梅，趙維娟，王金萍.丁螺環(huán)酮在粘膠分散型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中的傳遞行為研究[J].中國(guó)藥師，2008，11(10):1169－1171.

[3]李 娟，平其能，肖 鋒，等.凝膠骨架控釋型馬來酸噻嗎洛爾貼劑的透皮吸收促進(jìn)劑研究[J].中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，1997，28(6):326－330.

[4]呂邵娃.新型穴位給藥藥貼[P].中國(guó)專利:CN201912324，2011－09－07.

[5]中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥典委員會(huì).中國(guó)藥典[M].北京:中國(guó)醫(yī)藥出版社，2010.

[6]呂邵娃，李永吉，孫 凌，等.青藤祛濕外敷散的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)研究[J].哈爾濱商業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào):自然科學(xué)版，2011，27(3):263－266.