張 晶，聶秀玲，孫麗榮

（天津醫(yī)科大學(xué)代謝病醫(yī)院糖尿病痛風(fēng)科，衛(wèi)生部激素與發(fā)育重點實驗室，天津300070）

非酒精性脂肪肝（NAFLD）發(fā)病呈全球流行性趨勢[1]。NAFLD與糖尿?。―M）關(guān)系密切，普通成人NAFLD患病率為20%～33%[2]，肥胖人群為57%～74%[1]，在糖尿病人群中達(dá)70%～80%[3]；無DM史的NAFLD經(jīng)口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）檢查后有44%的患者為糖耐量受損（IGT）或DM[4]。胰島素抵抗（IR）可能是NAFLD與糖代謝異常的共同通路，兩者相互影響。本研究采用B超檢測脂肪肝，探討不同糖代謝狀態(tài)患者脂肪肝的患病情況以及NAFLD的主要危險因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2011年3月至2012年2月215例居住天津地區(qū)23～84歲體檢者，根據(jù)OGTT檢查結(jié)果分為3組：（1）糖調(diào)節(jié)異常（IGR）組47例，年齡（50.31±12.29）歲。（2）新診斷2型糖尿?。∟T2DM）組 74例，年齡（51.09±10.27）歲。（3）正常糖耐量（NGT）組 94例，年齡（44.36±14.07）歲。所有受試者既往無糖尿病史。無嚴(yán)重腎臟疾病史及腎功能異常（Cr≥115μmol/L）。無惡性腫瘤史。無嚴(yán)重精神疾患史。調(diào)查前1個月內(nèi)及調(diào)查中未使用可能影響糖代謝的藥物如糖皮質(zhì)激素、甲狀腺素、噻嗪類藥物等。否認(rèn)慢性病毒性肝炎史。否認(rèn)自身免疫性肝病、藥物性肝病和其他遺傳性疾病所致的肝病。無大量飲酒史（酒精攝入量：男性<20 g/d，女性<10 g/d）。均未進(jìn)行任何降糖治療，近1個月調(diào)脂、降壓藥物種類及劑量未改變

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 糖尿病，IGR的診斷參照2003年美國糖尿病協(xié)會（ADA）的糖尿病、IGR診斷標(biāo)準(zhǔn)；NAFLD的診斷依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[2]。

1.3 方法

1.3.1 一般資料收集 年齡、性別、身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍，計算體質(zhì)量指數(shù)（BMI）=體質(zhì)量（kg）/身高（m2）。

1.3.2 生化指標(biāo)檢測 空腹隔夜禁食12 h，取肘靜脈血測定血糖及胰島素；計算HOMA-IR=空腹血糖（FPG）×空腹胰島素（FINS）/22.5。檢測肝酶（ALT、AST、ALP、γ-GGT）及血脂（TC、TG、HDL-c、LDL-c）。

1.3.3 脂肪肝檢測方法 應(yīng)用美國GELOGIQ7超聲檢測儀檢測。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 18.0進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用x±s表示，組間比較采用LSD方差分析。計數(shù)資料計算構(gòu)成比及率的比較采用χ2檢驗。多因素分析采用Logistic回歸。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料 3組的性別、HDL-c、ALT、AST、ALP、BUN、SCr差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；NT2DM組及IGR組的舒張壓、γ-GGT明顯高于正常對照組。年齡、收縮壓、BMI、腰圍、TC、TG、LDL-c、FPG、2hPG（P<0.01）隨血糖升高逐漸升高（NT2DM 組>IGR組>NGT組）。IGR組的SUA明顯高于NT2DM組和正常對照組（P<0.05），見表1。

表1 不同糖代謝患者一般臨床特征Tab1 Thegeneralclinicalcharacteristicsof individualswith variousstatusesof glucosem etabolise

表1 不同糖代謝患者一般臨床特征Tab1 Thegeneralclinicalcharacteristicsof individualswith variousstatusesof glucosem etabolise

與 NGT組比較，a P<0.05，b P<0.01；與 IGR組比較，c P<0.05，d P<0.01

組別NGT IGR NT2DM P年齡/歲44.36±14.07 50.31±12.29b 51.09±10.27b 0.001男/女48/46 22/27 44/30 0.285 n 92 49 74-BMI/（kg/m2）23.47±3.62 25.61±4.51b 26.89±3.60bc 0.000腰圍/cm 83.06±10.44 89.30±11.13b 92.57±8.75bc 0.000舒張壓/mmHg 74.10±9.91 80.94±12.28b 81.30±9.24b 0.000收縮壓/mmHg 114.46±13.95 128.16±18.70b 129.15±18.08bc 0.000組別NGT IGR NT2DM P γ-GGT/(IU/L)28.17±26.17 42.61±59.30a 40.36±27.47a 0.036 SCr/（μmol/L）63.98±15.18 64.53±13.55 59.71±14.29 0.101 BUN/(mmol/L)5.45±3.03 5.34±1.13 6.30±8.41 0.507 FPG/（mmol/L）4.93±0.48 5.81±0.57bd 8.63±2.72bd 0.000 SUA/（μmol/L）318.67±104.41 341.87±88.41 301.34±96.32c 0.083 2hPG/（mmol/L）6.16±1.05 8.71±1.22bd 16.08±4.17bd 0.000 HOMA-IR 1.65±0.98 2.58±1.13 4.48±2.20ad 0.008組別NGT IGR NT2DM P甘油三酯/(mmol/L)1.27±0.88 1.66±0.89 2.58±3.04bd 0.000 HDL-c/（mmol/L）1.46±0.45 1.45±0.41 1.40±0.30 0.625膽固醇/(mmol/L)4.67±0.92 4.96±0.94 5.31±1.34bc 0.001 ALT/（IU/L）20.86±17.63 25.41±19.56 23.37±13.02 0.284 LDL-c/（mmol/L）2.78±0.75 2.95±0.80 3.28±0.92bc 0.001 AST/（IU/L）19.32±6.12 21.58±8.26 21.22±12.04 0.257 ALP/（IU/L）69.41±28.21 74.38±33.07 76.16±28.52 0.316

2.2 不同糖代謝患者NAFLD檢出率比較 NAFLD的檢出率隨糖代謝紊亂加重而逐漸增加（P<0.001）。NGT、IGR及 NT2DM組 NAFLD檢出率分別為16.3%、38.8%、64.9%。其中男性檢出率分別為20.83%、54.55%、68.18%，女性檢出率分別為10.87%、25.93%、60.00%，見表2。

2.3 Logistic回歸分析 以是否患有脂肪肝為因變量，其他臨床資料為自變量，采用二元Logistic回歸，結(jié)果顯示，BMI、TG、HOMA-IR 是其主要危險因素（B 值分別為 0.176、0.599、0.244，P<0.05）。

表2 3組不同糖代謝水平患者NAFLD的檢出率[n(%)]Tab2 Detection rateof nonalcoholic fatty liver disease in individualswith variousstatusesof glucosem etabolise[n(%)]

3 討論

NAFLD是指除外過量飲酒和其他明確的損肝因素所致的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪沉積,包括從單純的肝脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相關(guān)的肝硬化和肝細(xì)胞癌。NAFLD作為代謝綜合征（MS）的組分之一，是MS在肝臟的主要表現(xiàn)形式[5]，胰島素抵抗則是其共同的發(fā)病機制。

NAFLD與糖代謝紊亂密切相關(guān)。在本研究中，NGT、IGR及NT2DM組的NAFLD檢出率分別為16.3%、38.8%和64.9%，隨血糖水平的增高，NAFLD的患病率顯著升高（P<0.001）；與以往研究中正常人群、IGR及糖尿病中的NAFLD患病率10%～24%[6]、33%～60%[6-7]和49%～75%[8-9]基本相符；而低于最近的報道[10]：NGT、IGR與NT2DM組中NAFLD的檢出率分別為29.8%、87.1%及93.5%。考慮與樣本含量以及選取的人群有關(guān)。胰島素抵抗是糖代謝紊亂的主要發(fā)病機制，而肝臟是胰島素抵抗的重要器官。本研究應(yīng)用HOMA-IR評價胰島素抵抗程度。隨糖代謝紊亂的加重，HOMA-IR明顯升高（P<0.01），提示胰島素抵抗程度明顯加重；同時，Logistic回歸顯示，HOMA-IR是NAFLD的主要危險因素。來自韓國、印度、日本及中國的研究表明，NAFLD的患者人群存在較高的HOMA-IR水平。進(jìn)一步提示HOMA-IR是NAFLD的重要危險因子。

本研究顯示，與NGT組相比，IGR組的TG、TC及LDL-c水平呈升高趨勢,而HDL-c水平呈下降趨勢，但無統(tǒng)計學(xué)意義；而與NGT及IGR組相比，NT2DM組的TG、TC及LDL-c水平則明顯升高（P<0.01）。提示在糖尿病前期，雖血脂水平仍在正常范圍，但較正常組明顯升高，提示已發(fā)生了脂代謝紊亂。從IGR進(jìn)展到糖尿病，脂代謝紊亂進(jìn)一步加重。游離脂肪酸（FFA）可降低骨骼肌對葡萄糖的攝取能力及糖原的合成，促進(jìn)了血糖的升高；同時“脂毒性”造成了胰島B細(xì)胞的損傷及周圍組織對胰島素敏感性的下降，加重了胰島素抵抗。Logistic回歸顯示，TG是NAFLD的重要危險因素。肝臟是FFA代謝的重要場所，F(xiàn)FA水平的升高造成了肝臟TG分泌的增加及脂肪組織脂解作用的增強，促進(jìn)了NAFLD的發(fā)生發(fā)展。

NAFLD與中心性肥胖關(guān)系密切。BMI與腰圍是評價肥胖及人體脂肪量的重要指標(biāo)。本研究中，與NGT組相比，IGT與NT2DM組的BMI、腰圍顯著增加（P<0.00），且IGT與NT2DM間也存在明顯的統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05）。Logistic回歸顯示，BMI是NAFLD的獨立危險因素。肥胖可導(dǎo)致并加重胰島素抵抗，導(dǎo)致周圍組織對糖的攝取及利用能力降低，肝臟FFA水平升高，而內(nèi)臟脂肪脂解作用增強，也增加了肝臟TG水平，促進(jìn)了肝臟脂肪沉積。研究顯示，胰島素抵抗的嚴(yán)重程度與脂肪沉積部位有關(guān)，以軀干內(nèi)臟性脂肪肥胖最為重要。以往體脂研究顯示，與高加索人相比，亞洲人在較低的BMI時，肥胖的發(fā)生率是較高的。同樣新加坡的研究顯示，與高加索人相比，相同的體脂發(fā)生率，BMI要小3 kg/m2[11-12]。來自香港的中國人及亞洲印度人研究顯示，在BMI為23 kg/m2時，代謝性危險因素的OR是升高的。

肝酶的升高與NAFLD密切相關(guān)，其中升高的γ-GGT是糖耐量惡化至IGT或糖尿病的獨立危險因素，或許反映了肝臟脂肪變性和氧化應(yīng)激[14]。本研究顯示IGT與NT2DM組γ-GGT水平明顯高于NGT 組（P<0.05），ALT、AST、ALP 呈升高趨勢，但無統(tǒng)計學(xué)意義。據(jù)報道，NAFLD進(jìn)展中，常伴有肝酶的改變，但仍有高達(dá)78%的患者肝酶是正常的[9,13]。因此，肝酶對NAFLD是不敏感的。ALT升高并不能預(yù)示NAFLD的發(fā)生。在成人研究中，NAFLD中僅有23.3%伴有ALT升高，而ALT升高的男性中僅有14.5%B超可見肝臟亮度增加[15]。在NAFLD患者，NASH及嚴(yán)重肝臟纖維化時，ALT水平一般在正常范圍；而ALT水平在正常高限的一半以下時，42%可能有NASH，16%有嚴(yán)重的肝纖維化[16]。許多伴有嚴(yán)重纖維化和肝硬化的NAFLD患者，ALT水平是降低的，因為疾病到了終末階段[17]。γ-GGT是肝臟損傷的敏感指標(biāo)[18]，脂肪在肝臟的過度沉積與升高的γ-GGT和IR密切相關(guān)。IR與γ-GGT關(guān)系密切，其機制或許是內(nèi)臟肥胖導(dǎo)致的肝臟脂肪變性或肝臟 IR[19]及氧化應(yīng)激[20]。最近報道[21]提出，γ-GGT 是NAFLD標(biāo)記物，γ-GGT每增長10U，NAFLD的發(fā)生率就增長2%，高水平的γ-GGT使NAFLD發(fā)生的危險性增加了4倍。

總之，本研究結(jié)果顯示，糖代謝紊亂與NAFLD密切相關(guān)，肥胖尤其是中心性肥胖、高甘油三酯血癥、胰島素抵抗在NAFLD的發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用，而胰島素抵抗則是糖代謝異?；颊甙l(fā)生NAFLD的中心環(huán)節(jié)。

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