高琲，劉芳(1.北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科，北京100191;2.甘肅省人民醫(yī)院藥劑科，蘭州730000)

急性缺血性腦卒中患者應(yīng)用羥乙基淀粉200/0.5氯化鈉注射液情況調(diào)查與循證醫(yī)學(xué)評價(jià)

高琲1，2*，劉芳1#(1.北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科，北京100191;2.甘肅省人民醫(yī)院藥劑科，蘭州730000)

目的:了解急性缺血性腦卒中患者羥乙基淀粉200/0.5氯化鈉注射液(以下簡稱“羥乙基淀粉200/0.5”)應(yīng)用情況，并進(jìn)行循證醫(yī)學(xué)評價(jià)，為臨床合理應(yīng)用羥乙基淀粉200/0.5提供依據(jù)。方法:收集北京大學(xué)第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2010年6月—2010年10月應(yīng)用羥乙基淀粉200/0.5的缺血性腦卒中住院患者的病例資料，對羥乙基淀粉200/0.5應(yīng)用的適應(yīng)證、用法與用量、用藥時(shí)間、療程、安全性等進(jìn)行調(diào)查，并根據(jù)藥品說明書、治療指南和臨床研究證據(jù)對其應(yīng)用進(jìn)行評價(jià)。結(jié)果:共納入86個(gè)病例，羥乙基淀粉200/0.5用于分水嶺腦梗死符合相關(guān)指南，占5.8%(5/86)。用于多發(fā)腦梗死存在2b級證據(jù)，占5.8%(5/86);用于大腦中動(dòng)脈梗死存在1a級證據(jù)，占55.8%(48/86);用于頸內(nèi)動(dòng)脈梗死僅存在4級證據(jù)，占2.3%(2/86)。有30.2%(26/86)的用藥適應(yīng)證缺乏臨床研究證據(jù)。羥乙基淀粉用藥療程平均為(13.66±5.81)d，75.6%(65/86)的患者用藥療程超過說明書建議的10 d。單次用藥劑量均為500 mL，滴速均為160～200 mL·h－1，快于說明書中規(guī)定的滴速。結(jié)論:部分缺血性腦卒中患者羥乙基淀粉200/0.5的應(yīng)用尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持，且在用法和療程方面存在與說明書不符之處。

羥乙基淀粉200/0.5;血液稀釋;缺血性卒中;循證醫(yī)學(xué)評價(jià)

羥乙基淀粉問世于20世紀(jì)70年代，是繼明膠、右旋糖酐之后的第3代膠體擴(kuò)容液。目前臨床上廣泛應(yīng)用的羥乙基淀粉200/0.5氯化鈉注射液(以下簡稱“羥乙基淀粉200/0.5”)，是一種中分子量、低取代級的溶液，其相對分子量為200 000，平均克分子取代級為0.5，具有容量擴(kuò)張效應(yīng)強(qiáng)、持續(xù)時(shí)間長、組織沉積量少、臨床不良反應(yīng)低等特點(diǎn)［1］。羥乙基淀粉200/0.5用于治療或預(yù)防與手術(shù)、創(chuàng)傷、感染、燒傷等有關(guān)的循環(huán)血量不足或休克、治療性血液稀釋及減少術(shù)中對供血的需要。而對于缺血性腦卒中患者，血液稀釋療法可能有助于改善缺血后腦組織灌注，一項(xiàng)Cochrane系統(tǒng)評價(jià)表明，仍有約97%的臨床腦卒中患者接受這一療法。但如何更好地利用羥乙基淀粉進(jìn)行血液稀釋治療用于缺血性卒中患者，尚需進(jìn)一步研究和深入探討。本文通過對我院神經(jīng)內(nèi)科缺血性腦卒中患者應(yīng)用羥乙基淀粉200/0.5的情況進(jìn)行調(diào)查分析，并應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)行評價(jià)，為缺血性腦卒中患者合理應(yīng)用羥乙基淀粉200/0.5提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 病例來源:2010年6月—2010年10月在我院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的缺血性腦卒中患者。

1.1.2 病例納入標(biāo)準(zhǔn):年齡＞18歲;缺血性腦卒中診斷符合1995年第四屆全國腦血管病會(huì)議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭顱CT或磁共振(MRI)檢查證實(shí);住院期間應(yīng)用過羥乙基淀粉200/0.5進(jìn)行血液稀釋治療。

1.1.3 病例排除標(biāo)準(zhǔn):出血性腦卒中、短暫腦缺血發(fā)作及其

他神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者。

1.2 方法

利用自行設(shè)計(jì)的病例資料收集表，收集納入患者的病歷號、性別、年齡、體重、住院時(shí)間、診斷、入/出院美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分(NIHSS)、做過何種影像檢查、有無血管狹窄及血管狹窄程度和藥物用法與用量、用藥時(shí)間、用藥療程及是否同時(shí)應(yīng)用脫水藥、抗血小板藥、抗凝血藥、活血化瘀中藥、調(diào)節(jié)血脂藥，詢問其既往有無腦卒中、高血壓病、糖尿病、高脂血癥病史和既往心、腎功能及過敏史及本次入院是否行溶栓治療等，監(jiān)測用藥前后心率、血壓、血尿糞3大常規(guī)、凝血功能、腎功能、電解質(zhì)及血糖等的變化及癥狀改善情況，觀察用藥后是否會(huì)加重原發(fā)疾病、是否出現(xiàn)過敏反應(yīng)或是否出現(xiàn)其他不良反應(yīng)。

缺血性腦卒中病情輕重程度按NIHSS評分標(biāo)準(zhǔn)，輕型:NIHSS＜4分;中型:NIHSS為4～20分;重型:NIHSS＞20分。評分越高，神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

采用Excel 2003軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的排序、篩選、分類匯總和統(tǒng)計(jì)分析等。

1.4 用藥評價(jià)

對羥乙基淀粉200/0.5用藥的適應(yīng)證、劑量、療程及用藥時(shí)間做以下2方面評價(jià):(1)是否符合說明書:按照是、否、不確定3個(gè)級別評價(jià)羥乙基淀粉200/0.5的用藥與說明書是否符合。(2)是否符合現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù):系統(tǒng)全面地檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBMdisc，1978—2010)，中國期刊網(wǎng)全文專題數(shù)據(jù)庫(CNKI，1979—2010)，萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)(1982—2010)，美國全科醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(MEDLINE，1975—2010);荷蘭醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)(EMBASE，1975—2010)和COCHRANE圖書館(1975—2010)，收集羥乙基淀粉200/0.5注射液的相關(guān)臨床研究文獻(xiàn)，證據(jù)類型為系統(tǒng)評價(jià)和大型隨機(jī)、對照試驗(yàn)及相關(guān)指南，按照牛津循證醫(yī)學(xué)中心提出的證據(jù)分級系統(tǒng)(OCEBM)評價(jià)羥乙基淀粉200/0.5注射液用藥是否有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持［2］。

中文檢索詞為“羥乙基淀粉200/0.5”、“缺血性卒中”、“擴(kuò)容”、“血液稀釋”。英文檢索詞為“Hydroxyethyl Starch 200/0.5”、“ischaemic stroke”、“hemodilution”。

2 結(jié)果

2.1 病例納入情況

2010年6月—2010年10月我院神經(jīng)內(nèi)科應(yīng)用羥乙基淀粉200/0.5擴(kuò)容治療的缺血性腦卒中住院患者共91例，除去因客觀原因未能獲取到病例信息的5例，實(shí)際收集86例。

2.2 患者一般情況

2.2.1 患者基本情況:86例患者中，男性63例，女性23例;年齡最大的86歲，最小的27歲，平均年齡為(62.6±11.9)歲，65歲以上的有31例，占36.0%;平均住院天數(shù)為(20.3±9.1)d，見表1 。

表1 應(yīng)用羥乙基淀粉200/0.5患者年齡及性別構(gòu)成(n=86)Tab 1Age and sex of the patients receiving hydroxyethyl starch 200/0.5(n=86)

2.2.2 患者入院病情:根據(jù)NIHSS評分，患者入院病情輕型33例，中型36例，重型2例，不詳15例。

2.2.3 患者既往病史:既往有腦卒中、高血壓病、糖尿病、高脂血癥、心臟疾病及腎臟疾病的患者分別占25.6%、66.3%、30.2%、5.8%、24.4%及1.2%;有藥物過敏史者占11.6%，見表2 。

表2 應(yīng)用羥乙基淀粉200/0.5患者既往病史及過敏史情況(n=86)Tab 2Past medical history and allergic history of the patients receiving hydroxyethyl starch 200/0.5(n=86)

2.2.4 患者血管情況:有血管狹窄者58例、無血管狹窄者23例、血管情況不詳者5例。存在血管狹窄的58例患者中，顱內(nèi)血管狹窄者32例(占37.2%)、頸部血管狹窄者17例(占19.8%)、顱內(nèi)和頸部血管均有狹窄者9例(占9.5%)，血管輕度狹窄者8例(占9.3%)、中度狹窄者3例(占3.5%)、重度狹窄者5例(占5.8%)、血管閉塞者26例(占30.2%)、血管狹窄程度不詳者16例(占18.6%)，見表3 。

表3 應(yīng)用羥乙基淀粉200/0.5患者血管狹窄部位及狹窄程度情況(n=58)Tab 3Sites and degree of vascular stenosis for the patients receiving hydroxyethyl starch 200/0.5(n=58)

2.3 羥乙基淀粉200/0.5的適應(yīng)證

按照藥品說明書，羥乙基淀粉可用于“治療性血液稀釋”，其在缺血性腦卒中的應(yīng)用符合這一適應(yīng)證。應(yīng)用臨床證據(jù)評價(jià)，5例分水嶺腦梗死、5例多發(fā)腦梗死患者、48例大腦中動(dòng)脈梗死患者及2例頸內(nèi)動(dòng)脈梗死患者使用羥乙基淀粉治療是有臨床研究證據(jù)的，占69.8%，其余類型或不同部位的梗死均未檢索到臨床研究證據(jù)。有證據(jù)支持的應(yīng)用中，按照OCEMB證據(jù)分級，分水嶺腦梗死和多發(fā)腦梗死證據(jù)級別均為2b，即單個(gè)隊(duì)列研究［包括低質(zhì)量的隨機(jī)、對照試驗(yàn)(RCT)，如隨訪率低于80%］;大腦中動(dòng)脈梗死的證據(jù)級別為1a，即基于RCT的SR(同質(zhì)性好);頸內(nèi)動(dòng)脈梗死的證據(jù)級別為4，即病例系列研究，見表4 。

表4 應(yīng)用羥乙基淀粉200/0.5患者缺血性腦卒中類型/梗塞部位(n=86)Tab 4Types of ischemic stroke/infarct sites in the patients treated with hydroxyethyl starch 200/0.5(n=86)

2.4 羥乙基淀粉200/0.5的用藥時(shí)間、療程及用法與用量

2.4.1 用藥時(shí)間:羥乙基淀粉200/0.5的用藥時(shí)間平均為發(fā)病后(6.08±5.93)d，其中用藥最早的為發(fā)病后第1 d，用藥最晚的為發(fā)病后第26 d，見表5 。各廠家羥乙基淀粉200/0.5藥品說明書中未規(guī)定羥乙基淀粉200/0.5的用藥時(shí)間，但指出用于治療性血液稀釋時(shí)，建議治療10 d。

表5 羥乙基淀粉200/0.5的用藥時(shí)間(n=86)Tab 5Time to use hydroxyethyl starch 200/0.5(n=86)

2.4.2 用藥療程:用藥療程平均為(13.66±5.81)d，最短的為3 d，最長的為35 d，有65例(占75.6%)用藥療程超過10 d，見表6 。另有3例患者住院期間使用了2次羥乙基淀粉200/0.5，第2次用藥時(shí)間分別為發(fā)病后第26、21、19 d，2次用藥療程分別為3、21、26 d(表6 未統(tǒng)計(jì))。在目前羥乙基淀粉200/0.5用于治療性血液稀釋的臨床研究中，羥乙基淀粉200/0.5的用藥療程多為14 d［3，4］，證據(jù)級別為4級，即低質(zhì)量病例對照研究。奧地利對于急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行高容量血液稀釋治療的多中心試驗(yàn)(MAHST試驗(yàn))中，羥乙基淀粉的用藥療程也僅為5 d［5］，證據(jù)級別為1a，即多個(gè)RCT的SR(同質(zhì)性好)。Treib等［7，8］的試驗(yàn)中，用藥療程為10 d，證據(jù)級別為2b級，即單個(gè)隊(duì)列研究。

表6 應(yīng)用羥乙基淀粉200/0.5患者用藥療程(n=86)Tab 6Course of treatment for the patients receiving hydroxyethyl starch 200/0.5(n=86)

2.4.3 用法與用量:86例患者羥乙基淀粉200/0.5的用法均為靜脈滴注，每日1次，單次劑量為500 mL，滴注速度為160～200 mL·h－1。各廠家羥乙基淀粉200/0.5藥品說明書中規(guī)定，用于治療性血液稀釋時(shí)，給藥劑量可分為低(250 mL)、中(500 mL)和高(1 000 mL)3種;滴注時(shí)間分別為0.5～2 h(250 mL)、4～6 h(500 mL)和8～24 h(1 000 mL)。目前羥乙基淀粉200/0.5用于治療性血液稀釋的臨床研究中，MAHST試驗(yàn)中羥乙基淀粉200/0.5的用量為250 mL［5］，未報(bào)道滴注速度，證據(jù)級別為1a，即多個(gè)RCT的SR(同質(zhì)性好)。Treib等［7，8］2個(gè)試驗(yàn)中羥乙基淀粉200/0.5的用量為500 mL，未報(bào)道滴注速度，證據(jù)級別為2b級，即單個(gè)隊(duì)列研究。

3 討論

對于藥品臨床應(yīng)用的評價(jià)，是否符合說明書是一項(xiàng)基本評價(jià)，而藥品說明書是在臨床研究的基礎(chǔ)上確定的，因此，用是否符合藥品說明書對藥品臨床應(yīng)用進(jìn)行評價(jià)也是一種循證評價(jià)。但藥品說明書和臨床實(shí)踐相比存在滯后性，不能及時(shí)納入新的臨床研究結(jié)果。本文將藥品說明書和臨床研究證據(jù)相結(jié)合，對羥乙基淀粉的臨床應(yīng)用的適應(yīng)證、用法與用量、療程、給藥速度等進(jìn)行評價(jià)，為其臨床合理應(yīng)用提供依據(jù)。

3.1 羥乙基淀粉200/0.5的適應(yīng)證

盡管有研究證明血液稀釋治療可以增加缺血腦組織區(qū)域的腦血流量，減少梗死面積，但現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)亦表明對于急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行血液稀釋治療利弊參半，這種療法已被證明不能改善存活或功能的結(jié)局［5］。本次調(diào)查中，對于各種類型的缺血性腦卒中及不同部位梗死的缺血性腦卒中患者而言，使用羥乙基淀粉200/0.5均是用于治療性血液稀釋的，即100%納入調(diào)查患者的適應(yīng)證符合說明書中規(guī)定的適應(yīng)證;5.8%的患者(分水嶺腦梗死)符合指南推薦意見;30.2%的患者缺乏臨床研究證據(jù)。有證據(jù)支持的應(yīng)用中，大腦中動(dòng)脈梗死的證據(jù)級別較高，為1a，即基于RCT的SR(同質(zhì)性好);分水嶺腦梗死及多發(fā)腦梗死的證據(jù)級別較低，均為2b，即單個(gè)隊(duì)列研究;頸內(nèi)動(dòng)脈梗死的證據(jù)級別低，為4，即病例系列研究。在本次調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，截止2002年COCHRANE圖書館關(guān)于“急性缺血性卒中血液稀釋治療”的系統(tǒng)評價(jià)(Intervention Review)中，僅包括5個(gè)使用羥乙基淀粉200/0.5的試驗(yàn)。國內(nèi)的相關(guān)試驗(yàn)更是屈指可數(shù)，且研究規(guī)模較小，在研究設(shè)計(jì)方面也存在較多問題。所以，對于羥乙基淀粉200/0.5在急性缺血性腦卒中的應(yīng)用尚需開展大規(guī)模、設(shè)計(jì)良好、質(zhì)量高的臨床研究，為其在不同卒中類型中應(yīng)用的有效性和安全性提供證據(jù)。

3.2 羥乙基淀粉200/0.5的用藥時(shí)間、療程、用法與用量

在說明書中并未對羥乙基淀粉200/0.5的用藥時(shí)間有所規(guī)定，血液稀釋治療的時(shí)間窗也尚不明確，但一項(xiàng)奧地利多中心血液稀釋腦卒中試驗(yàn)(MAHST)中［5］，首次對發(fā)病6 h內(nèi)的缺血性腦卒中患者進(jìn)行了血液稀釋治療。本次調(diào)查中，只有8.1%的患者是在發(fā)病1 d內(nèi)即開始使用羥乙基淀粉200/0.5的。對于羥乙基淀粉200/0.5血液稀釋治療的時(shí)間窗也仍需未來進(jìn)行更多相關(guān)臨床研究予以確定。本次調(diào)查，羥乙基淀粉200/0.5的療程多為14 d，證據(jù)級別為4級，長于說明書中建議的療程。有75.6%的患者用藥療程超過10 d，8.1%的患者用藥療程超過14 d，且療程最長的1例達(dá)35 d之久，與說明書和臨床證據(jù)均不符，其有效性和安全性尚待進(jìn)一步評價(jià)。根據(jù)藥品說明書，羥乙基淀粉200/0.5用于治療性血液稀釋時(shí)，給藥劑量可分為低(250 mL)、中(500 mL)、高(1 000 mL)3種，本調(diào)查中100%的患者均給予中劑量(500 mL)，且每日1次用藥，符合說明書中的規(guī)定，證據(jù)級別為2b。但說明書中也指出，中劑量的滴注時(shí)間為4～6 h，500 mL羥乙基淀粉200/0.5的滴注速度應(yīng)控制在約83.3～125.0 mL·h－1，而調(diào)查中所有患者的滴速均為160～200 mL·h－1，未見報(bào)道滴速的臨床試驗(yàn)證據(jù)，但滴速過快，可能增加藥物發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究結(jié)果顯示，部分缺血性腦卒中患者羥乙基淀粉200/0.5的應(yīng)用尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持，且在用法和療程方面存在與說明書不符之處。

［1］陳紹榮.羥乙基淀粉200/0.5氯化鈉注射液容量替代治療的療效與安全性［J］．醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2009，28(7):879-881．

［2］楊學(xué)寧，吳一龍．臨床證據(jù)水平分級和推薦級別［J］．循證醫(yī)學(xué)，2003，3(2):111-113．

［3］錢學(xué)海．中分子羥乙基淀粉治療腦分水嶺梗死的療效分析［J］．中國民族民間醫(yī)藥，2009，18(12):92-93．

［4］由俊峰．中分子羥乙基淀粉治療腦分水嶺梗死的療效分析［J］．中外醫(yī)療，2011，30(2):141-142．

［5］Aichner FT，F(xiàn)azekas F，Brainin M，et al．Hypervolemic hemodilution in acute ischemic stroke:the Multicenter Austrian Hemodilution Stroke Trial(MAHST)［J］．Stroke，1998，29(4):743-749．

［6］Yamauchi H，F(xiàn)ukuyama H，Ogawa M，et al．Hemodilution improves cerebral hemodynamics in internal carotid artery occlusion［J］．Stroke，1993，24(12):1885-1890.

［7］Treib J，Haass A，Pindur G，et al．HES 200/0.5 is not HES 200/0.5．Influence of the C2/C6 hydroxyethylation ratio of hydroxyethyl starch(HES)on hemorheology，coagulation and elimination kinetics［J］．Thromb Haemost，1995，74(6):1452-1456．

［8］Treib J，Haass A，Pindur G，et al．Increased haemorrhagic risk after repeated infusion of highly substituted medium molecular weight hydroxyethyl starch［J］．Arzneimittelforschung，1997，47(1):18-22．

Application of Hydroxyethyl Starch 200/0.5 Injection for Acute Ischemic Stroke and Evidencebased Medical Evaluation

GAO Bei1，2*，LIU Fang1#(1.Dept.of Pharmacy，Peking University Third Hospital，Beijing 100191，China;2.Dept.of Pharmacy，Gansu Provincial People’s Hospital，Lanzhou 730000，China)

OBJECTIVE:To investigate the application of hydroxyethyl NaCl injection(hydroxyethyl starch 200/0.5 injection for short)for acute ischemic stroke，and to perform an evidence-based medical evaluation so as to provide reference for rational use of hydroxyethyl starch 200/0.5 injection.METHODS:We collected the medical records of the patients with acute ischemic stroke in the department of nephrology of our hospital who were treated with hydroxyethyl starch 200/0.5 from June 2010 to October 2010.The indication，usage and dosage，medication time，course of treatment and safety of hydroxyethyl starch 200/0.5 were investigated，and the use of hydroxyethyl starch 200/0.5 injection was evaluated in accordance with drug package insert，treatment guidelines and clinical research evidence.RESULTS:A total of 86 cases were included.The treatment was in line with the related guidelines in 5.8%(5/86)cases in which hydroxyethyl starch 200/0.5 was used for cerebral watershed infarction.Evidence of class 2b level was noted in 5.8%(5/86)cases in which hydroxyethyl starch 200/0.5 was used for multiple-cerebral infarction，evidence of class 1a level in 55.8%(48/86)cases in which hydroxyethyl starch 200/0.5 was used for middle cerebral artery occlusion，and evidence of class 4 level in 2.3%(2/86)cases in which hydroxyethyl starch 200/0.5 was used for carotid artery occlusion.30.2%(26/86)used hydroxyethyl starch 200/0.5 in the absence of clinical research evidence-based indications.Hydroxyethyl starch 200/0.5 was used for an average of(13.66±5.81)days，and 65(75.6%)used hydroxyethyl starch 200/0.5 for a duration longer than 10 days as labeled in package inserts.Thesingle dose for all cases was 500 mL at an infusion rate of 160-200 mL·h－1that was faster than the infusion rate as described by the package inserts.CONCLUSION:In some acute ischemic stroke cases，the hydroxyethyl starch 200/0.5 was used in the absence of clinical research evidence and the usage and course of treatment were not in line with those labeled in package inserts.

Hydroxyethyl starch 200/0.5;Hemodilution;Ischemic stroke;Evidence-based medicinal evaluation

R972

B

1672－2124(2012)09－0776－04

2011-12-05)

*主管藥師。研究方向:臨床藥學(xué)。E-mail:gaobei5656@gmail.com

#通訊作者:副主任藥師。研究方向:臨床藥學(xué)。E-mail:liufang8-111@163.com