高碧蓮，黃小蕓，李鑫(廣西壯族自治區(qū)賀州市人民醫(yī)院藥劑科，廣西賀州542800)

2008—2011年中藥制劑不良反應(yīng)報告回顧性分析

高碧蓮*，黃小蕓，李鑫(廣西壯族自治區(qū)賀州市人民醫(yī)院藥劑科，廣西賀州542800)

目的:通過對中藥制劑不良反應(yīng)(ADR)報告的回顧性分析，加深對中藥制劑ADR的認(rèn)識，為臨床安全合理用藥提供參考。方法:利用Excel電子表和手工篩選，對醫(yī)院2008年1月—2011年11月收集的273例中藥制劑ADR報告進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)并分析。結(jié)果:中藥制劑ADR可以發(fā)生在任何年齡段，其中1～10歲兒童段發(fā)生ADR頻率明顯高于其他年齡段人群;涉及ADR的藥品劑型以注射劑居首位，用藥途徑以靜脈滴注為主;ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及其臨床表現(xiàn)主要為皮膚及其附件損害;中藥注射劑雙黃連(凍干)引發(fā)的ADR最多;嚴(yán)重的ADR有11例。結(jié)論:中藥制劑ADR不容忽視，應(yīng)合理使用中藥注射劑，慎重選擇靜脈滴注給藥治療，降低臨床使用風(fēng)險，從而保障患者合理用藥。

中藥制劑;不良反應(yīng);分析

由于中藥制劑近年來在臨床上廣泛應(yīng)用，其藥品不良反應(yīng)(ADR)也受到人們的廣泛關(guān)注。根據(jù)2011年國家ADR監(jiān)測年報告顯示，2010年國家ADR監(jiān)測中心共收到ADR/藥品不良事件(ADE)報告692 904份，中藥引起的ADR為95 260份，其中中藥制劑ADR報告占中藥ADR報告的99.7%［1］。我國在中藥ADR方面的工作起步較晚，探討有關(guān)中藥ADR的問題，對保障人民用藥安全具有重要意義，為更好地了解中藥制劑引起ADR的臨床表現(xiàn)，現(xiàn)將我院收集的273例中藥制劑ADR報告進(jìn)行回顧性分析，加深對中藥制劑不良反應(yīng)的認(rèn)識，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

收集醫(yī)院2008年1月—2011年11月上報國家ADR監(jiān)測中心確定為ADR報告的病歷1 145份，篩選出由中藥制劑引起的ADR 273例，占上報ADR病例的23.84%，其發(fā)生例次僅次于抗菌藥物(占40.26%)。對中藥制劑引起的ADR病歷按患者性別、年齡、ADR類型和級別、用藥途徑、累及器官和(或)系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)、引起ADR藥品品種等情況建立數(shù)據(jù)庫，結(jié)合Excel電子表和手工篩選的方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

273例ADR中，男性144例，女性129例;患者年齡最小10個月，最大82歲，見表1 。

表1 發(fā)生ADR患者的性別與年齡分布(例)Tab 1Distribution of age and sex of ADRs cases(cases)

2.2 ADR的級別分類

按照《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》中的分級標(biāo)準(zhǔn)，將ADR分為一般的、新的一般、新的嚴(yán)重的、嚴(yán)重的4個等級。在收集的273例ADR中，一般的ADR共243例，占總數(shù)的89.01%，主要表現(xiàn)為皮疹、皮膚瘙癢、惡心、嘔吐、發(fā)熱、寒戰(zhàn)等;嚴(yán)重的ADR共9例，新的嚴(yán)重的ADR有2例，分別占總數(shù)的3.3%、0.73%，主要表現(xiàn)為過敏性休克、暈厥、虛脫、心肌炎，大面積皮疹、眶周水腫等，見表2 。

2.3 發(fā)生ADR的給藥途徑

不同給藥途徑發(fā)生ADR的頻率有所不同，在收集的273例ADR中，靜脈給藥所占的比例最高，為95.97%，見表3 。

表2 ADR的級別分類Tab 2Classification of the ADRs grade

表3 發(fā)生ADR的給藥途徑Tab 3Distribution of route of administration of ADRs cases

2.4 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

273例ADR累及器官和(或)系統(tǒng)主要為皮膚及附件，占79.12%，見表4 。

2.5 引起ADR的藥品分類

本次收集的273例ADR共涉及藥品5個類別33個品種，其中清熱類發(fā)生ADR的比例最高，占65.57%，在涉及的33個品種中，注射用雙黃連(凍干)發(fā)生ADR的頻率最高，為37.36%，見表5 、6。

3 討論

3.1 中藥制劑發(fā)生ADR的客觀性

在2008—2011年上報的1 145例ADR中，中藥制劑為273例，占23.84%，其發(fā)生例次僅次于抗菌藥物(占40.26%)。273例中藥制劑ADR涉及注射劑、口服劑和外用劑型，其中注射劑引起的ADR為265例，占全部中藥制劑ADR的97.07%。數(shù)據(jù)表明，中藥制劑的不良反應(yīng)是客觀、普遍的，尤其體現(xiàn)在中藥注射劑上，組方、制劑工藝、質(zhì)量控制等制劑學(xué)因素是中藥發(fā)生ADR的重要因素。

表5 引起ADR的藥品分類Tab 5Categories of ADR-inducing drugs

表6 ADR發(fā)生頻率排序前10位藥品及構(gòu)成比Tab 6Top 10 drugs ranked by frequency and their constituent ratio

3.2 中藥制劑ADR與患者性別、年齡的關(guān)系

在273例發(fā)生ADR的患者中，男女性別比為1.1 2∶1，男性多于女性，中藥制劑ADR的發(fā)生與性別無顯著關(guān)系。從統(tǒng)計(jì)結(jié)果看，ADR在任何年齡組都有發(fā)生，其中1～10歲兒童發(fā)生ADR頻率明顯高于其他年齡段人群，占總病例數(shù)的31.87%。除由于兒童具有獨(dú)特的生理特點(diǎn)、對藥物毒性反應(yīng)更為敏感、容易發(fā)生ADR外［2］，我院中藥注射劑特別是清熱類中藥注射劑在該人群中有過度使用的趨勢，也是一個不可忽視的問題。有文獻(xiàn)報道，各種清熱類中藥注射劑在低齡兒童中的使用率高達(dá)40%～100%［3］。嬰幼兒血管較細(xì)且對熱原的耐受力差，中藥注射劑中存在的微粒、熱原及其在靜脈輸液配制過程的累加極易對人體造成傷害［4，5］，因此兒童使用中藥注射劑要特別注意，應(yīng)盡量避免在嬰幼兒中使用注射劑，特別是以靜脈方式給藥。

3.3 中藥制劑ADR與給藥途徑的關(guān)系

ADR的發(fā)生與大量廣泛選用靜脈給藥有密切關(guān)系，在收集的273例ADR中，靜脈滴注發(fā)生ADR為262例，占總數(shù)的95.97%;其次為口服，共7例，占總數(shù)的2.56%。在靜脈滴注引起的ADR中，出現(xiàn)皮疹、瘙癢、蕁麻疹等皮膚及附件損害的，占96.30%(208/216)，可見大多數(shù)皮疹與靜脈滴注中藥注射劑注有關(guān)。有報道的三七注射劑和口服劑型146例ADR中，注射劑發(fā)生ADR占78.8%，為口服劑型的3.7倍［6］。劑型改變后，原本口服無致敏性的成分由于直接入血，而成為過敏原;一些蛋白質(zhì)、多肽、多糖等大分子物質(zhì)由于具有完全抗原性，可作為全抗原，如水牛角提取物、毒素蛋白、酶;一些小分子物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物可作為半抗原與體內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合為全抗原，如綠原酸、異綠原酸;還有一些成分在配制或放置過程中發(fā)生變化而產(chǎn)生致敏性，這些都可引起中藥ADR的發(fā)生;另外靜脈滴注的藥物無肝臟首關(guān)效應(yīng)，直接進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，藥理作用較口服或肌內(nèi)注射更強(qiáng)且迅速［7］。因此，在不影響療效的前提下，應(yīng)視病情遵循“能口服的不肌內(nèi)注射，能肌內(nèi)注射的不靜脈注射”原則選擇給藥途徑。臨床使用中藥注射劑應(yīng)慎重，不要與其他藥物混合配伍使用，同時應(yīng)控制藥物劑量、濃度及滴注速度，加強(qiáng)監(jiān)護(hù)。

3.4 中藥制劑ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)

統(tǒng)計(jì)顯示，273例中藥制劑ADR累及多個器官和(或)系統(tǒng)，其中以皮膚及其附件損害最多，共216例，占總數(shù)的79.12%，這與國內(nèi)相關(guān)報道相符［8］。皮膚及其附件損害的主要臨床表現(xiàn)為斑丘疹、皮疹、蕁麻疹、瘙癢等，屬藥物表態(tài)反應(yīng)，臨床上比較常見，易于觀察和診斷，不易與其他疾病相混淆，故上報較多，由于病情都較輕，一般停藥或給予抗組胺對癥處理后均好轉(zhuǎn)。其次為全身損害，共23例，占總數(shù)的8.42%，臨床主要表現(xiàn)分別為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、過敏樣反應(yīng)、過敏性休克等。某些不良反應(yīng)如肝、腎、血液、循環(huán)系統(tǒng)等損害因發(fā)病較為隱匿，醫(yī)患雙方不易察覺，需要一個相對較長時間的用藥過程且經(jīng)過一系列生化檢測、前后結(jié)果對比才能發(fā)現(xiàn)，故上報率較低。由于中藥注射劑成分復(fù)雜，具有過敏反應(yīng)物質(zhì)不確定性，過敏種類眾多，無法通過預(yù)實(shí)驗(yàn)減，因而中藥注射劑的不良反應(yīng)存在不可預(yù)知性。因此臨床醫(yī)生在使用前應(yīng)詳細(xì)詢問患者的過敏史，防止使用過程中出現(xiàn)過敏反應(yīng)，在用藥過程中密切觀察，一旦發(fā)生過敏反應(yīng)，須立即停藥，并予以相關(guān)治療，防止嚴(yán)重后果發(fā)生。

3.5 中藥ADR與藥品種類、劑型的關(guān)系

在收集的273例中藥ADR中，涉及5類藥33個品種，其中注射劑265個，口服劑7個，外用劑1個。其中清熱類中藥涉及13個品種，引起ADR共179例，占總數(shù)的65.57%;其次為活血類中藥，涉及13個品種，引起ADR共81例，占總數(shù)的29.67%，這與這2類藥在醫(yī)院使用頻度高有密切關(guān)系。引發(fā)ADR最多的藥品是注射用雙黃連(凍干)，共102例(占37.36%)，其中96例累及的器官和(或)系統(tǒng)主要為皮膚及其附件損害，占94.12%(96/102)。注射用雙黃連主要控制指標(biāo)氯原酸，既是抗菌、抗病毒的有效成分也是一種致敏原，黃芩中所含有效成分黃芩苷對人體也有致敏作用［9］，這些物質(zhì)進(jìn)入人體后，可成為抗原或半抗原，刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)抗體從而引起過敏反應(yīng)。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，273例ADR中，嚴(yán)重的ADR為11例，其中新的嚴(yán)重的ADR為2例，臨床主要表現(xiàn)為過敏性休克、暈厥、虛脫、心肌炎，大面積皮疹、眶周水腫等，涉及的藥品劑型有注射劑、口服劑型，用藥途徑包括靜脈滴注、肌內(nèi)注射、口服用藥。其中靜脈滴注引起嚴(yán)重的ADR有8例，藥品主要涉及丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液、丹參注射液、紅花注射液、黃芪注射液、參麥注射液、復(fù)方麝香注射液、細(xì)辛腦注射液。可以認(rèn)為中藥注射劑是造成中藥制劑ADR多發(fā)的重要原因之一，中藥注射劑引發(fā)的ADR具有多發(fā)性和普遍性的特點(diǎn)。導(dǎo)致中藥注射劑不良反應(yīng)高發(fā)的原因很多，有組方、工藝、質(zhì)量控制、功能主治、說明書、認(rèn)知與監(jiān)管等問題，其中最重要的是工藝與質(zhì)量控制問題，臨床使用中藥注射劑應(yīng)慎重，盡量避免使用，尤其是不要與其他藥物混合配伍使用，臨床應(yīng)用時應(yīng)控制藥物劑量、濃度及滴注速度，加強(qiáng)監(jiān)護(hù)。

中藥制劑的不良反應(yīng)是客觀、普遍的，導(dǎo)致其不良反應(yīng)發(fā)生的因素是多方面的，有患者年齡、給藥途徑、藥物本身的原因，也有臨床使用的原因。為充分發(fā)揮中藥防病治病的作用，還要加大對中藥注射劑的監(jiān)控力度，加強(qiáng)ADR/ADE監(jiān)測，規(guī)范中藥的臨床使用，嚴(yán)格遵守中醫(yī)辨證論治的理論，減少和避免中藥ADR的發(fā)生，降低臨床使用風(fēng)險，從而保障患者合理用藥。

［1］國家食品藥品監(jiān)督管理局．2010年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告［EB/OL］．http://www．sdo．gov．cn WSO1/CL0051/48201．html.

［2］崔艷麗．108例藥品不良反應(yīng)報告分析［J］．中國醫(yī)院用藥評價與分析，2011，11(9):847-849.

［3］張惠霞，陳建玉，宋成．3414例中藥注射劑不良反應(yīng)分析［J］．中國藥物警戒，2006，3(4):232-235.

［4］葉小敏，諶敏，高秋芳，等．小容量注射劑不溶性微粒污染特征的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析［J］．藥物分析雜志，2009，29(6):984-988.

［5］姜珊，倪健．中藥注射液不溶性微粒的研究現(xiàn)狀與再認(rèn)識［J］．中國藥師，2009，12(10):1465-1468.

［6］徐冬英，黃海濱．三七及其制劑的不良反應(yīng)分析［J］．

中國中藥雜志，2005，30(18):1465-1468.

［7］梁莉，王愛麗，倪梁朝，等．172例藥物不良反應(yīng)報告分析及其預(yù)防措施的探討［J］．國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報，2006，12(4):74-76.

［8］崔冉，董繼紅．100例中藥注射劑不良反應(yīng)/事件分析［J］．中國藥物警戒，2009，6(5):281-284.

［9］王麗娜．雙黃連注射劑致過敏性休克66例文獻(xiàn)分析［J］．中國醫(yī)院用藥評價與分析，2010，10(4):368-370.

Adverse Drug Reactions Induced by Chinese Materia Medica Preparations During 2008-2011:A Retrospective Analysis

GAO Bi-lian*，HUANG Xiao-yun，LI Xin(Dept．of Pharmacy，Guangxi Zhuang Autonomous Region Hezhou Municipal People’s Hospital，Guangxi Hezhou 542800，China)

OBJECTIVE:To deepen understanding on induced by Chinese materia medica preparation-induced adverse drug reactions(ADRs)through retrospective analysis on ADRs induced by Chinese materia medica preparations for references of clinical safe and rational drug use．METHODS:Using Excel electronic table and by manual screening，273 ADRs cases induced by induced by Chinese materia medica preparations were collected during Jan．2008-Nov．2011 for statistical analysis．RESULTS:The Chinese materia medica preparation-induced ADRs occurred at any age，but more often in children aged 1 and 10 years;Chinese materia medica injections-induced ADRs showed the highest proportion in terms of dosage forms;the ADRs were predominantly induced via intravenous drip infusion and appeared mainly as lesions of skin and its appendages;Shuanghuanglian injection(lyophilized)-induced ADRs cases took the highest proportion;there were 11 serious ADRs cases．CONCLUSION:Great importance should be attached to Chinese materia medica preparation-induced ADRs;Chinese materia medica injections should be used rationally and intravenous drip infusion of which should be performed with caution to reduce the risk of its clinical use and ensure patients’rational drug use．

Chinese materia medica preparations;ADR;Analysis

R969.3

B

1672－2124(2012)09－0834－04

*主管中藥師。研究方向:中藥臨床藥學(xué)。E-mail:gdh621015@163．com

2011-12-26

2012-03-02)

*主管中藥師。研究方向:藥品不良反應(yīng)監(jiān)測、中藥藥品檢驗(yàn)。E-mail:lijinpingaini@163．com