唐建生

（湖南第一師范學(xué)院教育科學(xué)系，湖南長沙 410205）

氯化鈀和氯化銅催化炔烴鹵鈀化環(huán)化反應(yīng)的應(yīng)用研究

唐建生

（湖南第一師范學(xué)院教育科學(xué)系，湖南長沙 410205）

鹵鈀化反應(yīng)是有效地構(gòu)建多種生理活性藥物、有機(jī)功能小分子以及合成骨架的重要途徑，在有機(jī)合成上有著非常廣泛的應(yīng)用。通過綜合整理，對近幾年來氯化鈀和氯化銅催化炔烴環(huán)化反應(yīng)合成含氧雜環(huán)化合物和含氮雜環(huán)化合物等兩方面的最新研究進(jìn)行綜述。

炔烴；鹵鈀化反應(yīng)；含氧雜環(huán)化合物；含氮雜環(huán)化合物；合成

炔烴鹵鈀化是鈀化學(xué)中的重要分支。它能夠在產(chǎn)物中引進(jìn)合成中非常有意義的烯基鹵官能團(tuán)，極大豐富了具有廣泛生物活性多烯化合物合成方法，同時，鹵原子基團(tuán)為進(jìn)一步在得到的產(chǎn)物骨架中引入其他重要官能團(tuán)提供機(jī)會[1]。然后，通過非常簡單的反應(yīng)步驟，能夠有效地構(gòu)建多種生理活性藥物、有機(jī)功能分子以及重要合成骨架，應(yīng)用潛力非常廣泛。因此，受到了化學(xué)家們的極大關(guān)注，近幾年來發(fā)展很快。本文從合成產(chǎn)物含氧雜環(huán)化合物和含氮雜環(huán)化合物兩大方面，綜述近年來氯化鈀和氯化銅催化炔烴鹵鈀化反應(yīng)的最新研究進(jìn)展。

一、炔烴鹵鈀化反應(yīng)合成含氧雜環(huán)化合物

（一）苯并呋喃及其衍生物

苯并呋喃作為一種重要的結(jié)構(gòu)單元，普遍存在于天然產(chǎn)物和生物活性化合物中。因此，大量高效高選擇性地合成苯并呋喃的方法得到了發(fā)展。李金恒課題組首次報道了氯化鈀和氯化銅催化環(huán)化鄰位炔基苯酚合成2-取代-3氯代苯并呋喃[2]（eq 1）。3-氯代苯并呋喃為進(jìn)一步合成苯并呋喃衍生物提供了有效的途徑。

根據(jù)實驗結(jié)果，提出了可能的反應(yīng)機(jī)理。首先，氯化鈀與炔鍵絡(luò)合形成中間體A。中間體A進(jìn)行分子內(nèi)親核加成，得到中間體B，在氯化銅存在下，中間體B發(fā)生碳-鈀鍵斷裂，生成目標(biāo)產(chǎn)物2-取代-3-氯代苯并呋喃和零價鈀。零價鈀被氯化銅氧化生成二價鈀進(jìn)入新的循環(huán)；中間體B發(fā)生質(zhì)子化，則得到副產(chǎn)物。

Aurrecoechea課題組報道了鄰位炔基苯酚在氯化鈀和碘化鉀存在下，首先生成乙烯基鈀（Ⅱ）中間體，繼續(xù)與烯烴化合物反應(yīng)合成了2-取代-3-烯代苯并呋喃，為李金恒課題組提出的反應(yīng)機(jī)理，提供了很好的論證[3]（eq 2）。

李金恒課題組接著報道了乙烯基鈀（Ⅱ）中間體也可以通過分子內(nèi)脫酯基偶聯(lián)反應(yīng)捕捉到，選擇性很高的得到了苯并呋喃類化合物[4]（eq 3）。

麻生明課題組第一次將氯化鈀應(yīng)用于催化亞甲基環(huán)丙烷類化合物的反應(yīng)中。反應(yīng)由碳碳雙鍵的氯鈀化引發(fā)，在碘化鈉調(diào)節(jié)下，選擇性合成呋喃和4H-吡喃[5]（Scheme1）。

（二）環(huán)內(nèi)酯及其衍生物

陸熙炎課題組對鹵鈀化反應(yīng)引發(fā)的炔酸烯丙酯環(huán)化反應(yīng)，合成γ-丁內(nèi)酯類化合物做了大量的工作，并且對反應(yīng)的立體化學(xué)進(jìn)行了研究[6]。四元環(huán)內(nèi)酯是很多具有生理活性的天然產(chǎn)物的基本骨架，2-炔醇化合物經(jīng)過分子內(nèi)氯鈀化/羰基化串聯(lián)反應(yīng)就能合成四元環(huán)內(nèi)酯。麻生明等對此進(jìn)行了報道，分別得到了立體選擇性的（Z）-α-氯代亞甲基-β-內(nèi)酯衍生物[7]。Liu課題組報道了1,6-enynes通過氯鈀化反應(yīng)合成了五元內(nèi)酯類化合物或五元酰胺類化合物（eq 4）[8]。

（三）七元含氧雜環(huán)化合物

最近，Vy M.Dong課題組報道了鄰丙炔酸苯醚在PdCl(MeCN)2和CuCl2存在下，分子內(nèi)串聯(lián)反應(yīng)就能合成不飽和七元含氧雜環(huán)化合物（eq 5）[9]。

二、炔烴鹵鈀化反應(yīng)合成含氮雜環(huán)化合物

（一）吲哚及其衍生物

吲哚及其衍生物廣泛存在于天然產(chǎn)物中，具有顯著的生物活性和藥理活性，并且在腫瘤學(xué)、免疫學(xué)等醫(yī)療領(lǐng)域都具有潛在的藥用價值。李金恒課題組報道了鈀催化環(huán)化鄰位炔基苯胺，選擇性合成2-取代-3-氯代吲哚[10]。實驗中發(fā)現(xiàn)，氯化鈀和氯化銅催化能順利得到相應(yīng)的2-取代-3-氯代吲哚。而對氮原子上的保護(hù)基團(tuán)測試發(fā)現(xiàn)，只有乙?；鳛楸Ｗo(hù)基團(tuán)時，反應(yīng)才能進(jìn)行（eq 6）。

李金恒課題組接著又報道了鄰位炔基苯胺通過氯鈀化、羰基化串聯(lián)反應(yīng)合成3-氯代亞甲基吲哚酮（eq 7）[11]。實驗中發(fā)現(xiàn)，使用混合溶劑，調(diào)節(jié)溶劑配比對產(chǎn)率有顯著的影響。使用苯和四氫呋喃混合溶劑，體積比為10：1時，反應(yīng)效果最好。發(fā)現(xiàn)當(dāng)苯胺鄰位的炔基末端連接的是脂肪烴基團(tuán)時，反應(yīng)具有高選擇性的生成E-構(gòu)型的產(chǎn)物（E:Z>99:1）。

最近，Ming-JungWu報道了氯化鈀和氯化銅合催化鄰雙炔基苯胺，選擇性地合成苯并咔唑類化合物（eq 8）[12]。

（二）喹啉及其衍生物

通常的鹵鈀化反應(yīng)都是由缺電子的鈀（Ⅱ）催化劑激發(fā)不飽和鍵形成中間體。Katagiri和Uneyama報道了由酰亞胺氯對零價鈀氧化加成引發(fā)的鹵鈀化反應(yīng)（eq 9）[13]。反應(yīng)生成的喹啉衍生物可以作為合成喹諾酮的前體。

Chemler課題組報道了2-烯丙基苯胺磺酰胺不飽和雙鍵的溴胺化和氯胺化。在Pd(OCOCF3)2和CuCl2存在下，反應(yīng)底物2-烯丙基苯胺磺酰胺通過胺鈀化反應(yīng)實現(xiàn)這種轉(zhuǎn)化(eq.10)[14]。值得一提的是在反應(yīng)中CuCl2成功地脫去C—Pd鍵,同時Cl-負(fù)離子親核進(jìn)攻，生成C—Cl鍵,得到了多種氯代的吲哚和喹啉類衍生物。

最近，李金恒課題組報道了氯化鈀和氯化銅催化鄰位炔基苯疊氮化合物串聯(lián)反應(yīng)，選擇地合成了相應(yīng)吲哚類化合物和喹啉類化合物(eq.11)[15]。

三、結(jié)論與展望

近年來人們利用氯化鈀和氯化銅作為共催化劑，探索了炔烴類化合物的一些鹵鈀化反應(yīng)。這些新反應(yīng)為有機(jī)合成提供了新的方法學(xué)，同時也為鈀催化領(lǐng)域展示了新的可能性。炔烴鹵鈀化反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理和中間體捕捉還有待進(jìn)一步探索。

[1]唐石,王乃興,李金恒.不飽和烴雜鈀化反應(yīng)在有機(jī)合成中的應(yīng)用[J].有機(jī)化學(xué).2007，（27）：819.

[2]Liang,Y.,Tang,S.,Zhang,X.D.,Mao,L.Q.,Xie,Y.X.,Li,J.H.Noveland Selective Palladium-Catalyzed Annulationsof2-AlkynylphenolsTo Form 2-Substituted3-Halobenzo[b]furans[J].O rg.Lett.,2006,（8）：3017.

[3]Martinez,C；Alvarez，R；Aurrecoechea,J.M.Palladium-Catalyzed SequentialOxidative Cyclization/Coupling of2-Alkynylphenolsand Alkenes:ADirectEntry into 3-Alkeylbenzofurans[J].O rg.Lett.,2009,（11）：1083.

[4]Huang,X.C.,Wang,F.,Liang,Y.,Li,J.H.Halopalladation/Decarboxylation/Carbon-Carbon Form ing Dom ino Process:Synthesisof5-Halo-6-substituted Benzo[b]naphtho[2,1-d]furans[J].Org.Lett.,2009,（11）：1139.

[5]Ma,S.,Zhang,J.Tuning the Regioselectivity in Palladium(II)-Catalyzed Isomerization of AlkylidenecyclopropylKetones:A Dramatic SaltEffect[J].Angew.Chem.Int.Ed.,2003,（42）：183.

[6]Wang,Z.,Lu,X.Palladium-catalyzed intramolecularalkyne-α,β-unsaturated carbonylcoupling:A formalsynthesisof(+)-pilocarpine[J].Tetrahedron Lett.,1997,（38）：5213.

[7]Ma,S.,Wu,B.,Jiang,X.,Zhao,S.PdCl2-Catalyzed Efficient Transformation of Propargylic Am ines to(E)-Chloroalkylidene –lactams[J].J.Org.Chem.,2005,（70）：2568.

[8]Yin,G,Liu,G.Palladium-Catalyzed Oxidative Cyclization of Enyneswith Hydrogen PeroxideastheOxidant[J].Angew.Chem.Int.Ed.,2008,（120）：5522.

[9]Li,Y.,Jardine,K.J.,Tan,R.,Song,D.,Dong,V.M.Palladium-Catalyzed IntramolecularCarboesterification ofO lefins[J].Angew.Chem.Int.Ed.,2009,（121）：9870.

[10]Tang,S.,Xie,Y.-X.,Li,J.-H.,Wang,N.-X.PdX 2/CuX 2-Catalyzed Annulation of2-Ethynyl-benzenam ines:Selective Synthesisof3-Halo-2-substituted-1H-indoles[J].Synthesis2007,（12）：9870.

[11]Tang,S.,Yu,Q.F.,Peng,P.,Li,J.H.,Zhong,P.,Tang,R.Y.Palladium-Catalyzed-Carbon-ylative Annulation Reaction of2-(1-Alkynyl)benzenam ines:Selective Synthesisof3-(Halomethylene)indolin-2-ones[J].Org.Lett.,2007,（9）：3413.

[12]Chen,C.-C.,Chin,L-Y.,Yang,S,-C.,Wu,M.-J.Synthetic Developmentand Mechanistic Study on Pd(II)-Catalyzed Cyclization of Enediynesto Benzo[a]carbazoles[J].O rg.Lett.,2010,（12）：5652.

[13]Isobe,A.,Takagi,J.,Katagiri,T.,Uneyama,K.Palladium-Catalyzed Chloroim ination ofIm idoylChloridesto a Triple Bond:An Intramolecular Reaction Leading to 4-Chloro quino-lines[J].Org.Lett.,2008,（10）：2657.

[14]Manzoni,M.R.,Zabawa,T.P.,Kasi,D.,Chem ler,S.Palladium(II)-Catalyzed Intramolecu-lar Am inobrom ination and Aminochlorination ofO lefins[J].Organometallics 2004,（23）：5618.

[15]Zhang,H.-P.,Yu,S.-C.,Liang,Y.,Peng,P.,Tang,B.-X.,Li,J.-H.Halopalladation Cycli-zationof Alkyneswith Azides:Selective Synthesisof4-Haloisoquinolinesand 3-Haloindoles[J].Synlett2011,（7）：982.

An Application Study on Heteropalladation of Alkynesby Palladium Chloride/Copper(II)Chloride Catalytic System

TANG Jian-Sheng

（Departmentof EducationalScience,Hunan FirstNormalUniversity,Changsha,Hunan 410205）

Halopalladation reaction can be applied in the synthesisof a variety of bioactivemedicines,functional moleculesand important building blocks.Thispaper reviews recent advance in the synthesisof nitrogen-containing heterocyclesand oxygen-containing heterocyclesusing palladium chloride/copper(II)chloride catalytic system in the intramolecular cyclization reactionsofalkynes.

alkynes;halopalladation;oxygen-containing heterocycles;nitrogen-containing heterocycles;synthesis

O 621.25

A

1674-831X（2012）04-0099-04

2012-03-26

湖南省科技廳科技計劃項目（2011FJ3125）；湖南省教育廳科研項目（09C229）

唐建生（1973—），男，湖南永州人，湖南第一師范學(xué)院副教授，博士生，主要從事有機(jī)合成研究。

[責(zé)任編輯：胡 偉]