丁麗曼 葛晶晶 趙明月

黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150040

初探臨床監(jiān)查員(CRA)職責(zé)

丁麗曼 葛晶晶 趙明月

黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150040

目的:探討臨床監(jiān)查員對(duì)于整個(gè)臨床試驗(yàn)的重要性。方法:通過對(duì)監(jiān)查員所直接參與的臨床試驗(yàn)流程及監(jiān)查員工作職能等內(nèi)容的總結(jié)，分析監(jiān)查員職能的重要性，并對(duì)影響其職責(zé)發(fā)揮的潛在問題予以探討。結(jié)論:監(jiān)查員對(duì)于臨床試驗(yàn)有至關(guān)重要的意義，應(yīng)當(dāng)給與足夠重視。

藥物臨床試驗(yàn)、臨床監(jiān)查員、職責(zé)

臨床試驗(yàn)(Clinical Trial)，指任何在人體(病人或健康志愿者)進(jìn)行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)藥物的作用、不良反應(yīng)及/或試驗(yàn)藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)藥物的療效與安全性［1］。隨著我國(guó)藥品研發(fā)和臨床試驗(yàn)科研水平的不斷提高，以及藥品法律法規(guī)的日漸完善，臨床監(jiān)查員(Clinical Research Associate，CRA)在整個(gè)臨床試驗(yàn)中的重要性日益凸顯，如何進(jìn)一步推進(jìn)我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)體系的發(fā)展與完善，對(duì)于新時(shí)期的CRA提出了更高的挑戰(zhàn)。

1 臨床試驗(yàn)流程簡(jiǎn)介

整個(gè)臨床試驗(yàn)分為試驗(yàn)準(zhǔn)備、試驗(yàn)進(jìn)行以及試驗(yàn)結(jié)束三個(gè)階段，各階段分別有其不同的工作內(nèi)容和程序。申辦者在得到臨床試驗(yàn)批件后，即可制定試驗(yàn)計(jì)劃及SOP，同時(shí)開始篩選試驗(yàn)基地、選擇研究者。繼而申辦者可獨(dú)立或會(huì)同主要研究者擬定試驗(yàn)方案、CRF、ICF等細(xì)則，在之后召開的研究者會(huì)議上商討確定上述細(xì)則，再向倫理委員會(huì)申請(qǐng)倫理批件。待一切藥物和文件準(zhǔn)備好后，即可開始臨床試驗(yàn)。

2 CRA職能

2.1 CRA概述

CRA由申辦者任命并對(duì)申辦者負(fù)責(zé)的具備相關(guān)知識(shí)的人員，其任務(wù)是監(jiān)查和報(bào)告試驗(yàn)的進(jìn)行情況和核實(shí)數(shù)據(jù)［2］。其通?？捎墒芄陀谏贽k者的護(hù)士、藥師、醫(yī)師或相關(guān)學(xué)科畢業(yè)的專業(yè)人員來擔(dān)任。

某項(xiàng)臨床試驗(yàn)的CRA通常由申辦者指定，并為研究者所接受。CRA不僅應(yīng)具備一定的醫(yī)學(xué)背景，參加過相關(guān)知識(shí)(藥品研發(fā)、臨床試驗(yàn)、GCP、SOPs等)的培訓(xùn)，具備正確監(jiān)查試驗(yàn)所必備的科學(xué)和臨床知識(shí)，還應(yīng)當(dāng)熟悉試驗(yàn)方案、試驗(yàn)流程和其他試驗(yàn)相關(guān)內(nèi)容，以保證對(duì)試驗(yàn)過程的正確監(jiān)督和指導(dǎo)。

申辦者對(duì)某項(xiàng)試驗(yàn)指定的CRA人數(shù)，應(yīng)根據(jù)對(duì)該試驗(yàn)的監(jiān)查頻率、試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的復(fù)雜程度來決定。如:試驗(yàn)性質(zhì)(Phase I－Phase IV)、試驗(yàn)?zāi)康?注冊(cè)試驗(yàn)、上市后IV期試驗(yàn))、試驗(yàn)設(shè)計(jì)(開放、盲法)、樣本量(入選的受試者人數(shù))和參與試驗(yàn)的試驗(yàn)基地?cái)?shù)等因素。CRA可以是申辦者指派的內(nèi)部人員，也可以來自合同研究組織(Contract Research Organization，CRO)。

2.2 CRA的職責(zé)

CRA的職責(zé)是保證研究者和申辦者在進(jìn)行一項(xiàng)臨床試驗(yàn)時(shí)完成他們各自的責(zé)任，即在試驗(yàn)開始前、試驗(yàn)進(jìn)行中、試驗(yàn)結(jié)束后持續(xù)對(duì)各個(gè)試驗(yàn)基地進(jìn)行定期訪視及監(jiān)查管理。結(jié)合2003版GCP和ICH－GCP中關(guān)于CRA職責(zé)的描述，筆者按照臨床試驗(yàn)過程，將CRA職責(zé)從倫理學(xué)、管理學(xué)、科學(xué)性，三個(gè)角度進(jìn)行闡述，具體分析如下表。

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3 CRA的主要職責(zé)分析

隨著藥品監(jiān)督管理法規(guī)日臻完善并趨于國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化，藥品注冊(cè)不斷規(guī)范和統(tǒng)一，對(duì)臨床試驗(yàn)的要求也越來越高。按GCP標(biāo)準(zhǔn)完成臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)使研究者認(rèn)識(shí)到，臨床試驗(yàn)的質(zhì)量是臨床試驗(yàn)是否能達(dá)到試驗(yàn)設(shè)計(jì)目的的關(guān)鍵。CRA是申辦者與研究者之間聯(lián)系溝通的主要渠道，其對(duì)臨床試驗(yàn)監(jiān)查的力度，是決定該試驗(yàn)?zāi)芊竦玫娇茖W(xué)、真實(shí)、有效數(shù)據(jù)結(jié)果的決定因素。下面，筆者將針對(duì)臨床試驗(yàn)過程中CRA的主要職責(zé)進(jìn)行分析，進(jìn)一步闡述CRA對(duì)于臨床試驗(yàn)質(zhì)量保障的重要意義。

3.1 基地篩選

CRA協(xié)助試驗(yàn)項(xiàng)目的管理者確定試驗(yàn)基地單位的名單及數(shù)量，選擇合格的研究者，通過聯(lián)絡(luò)并進(jìn)行對(duì)有可能參加的試驗(yàn)基地和研究者的訪問，以確定所選定的研究者/試驗(yàn)基地單位是否符合試驗(yàn)要求。即研究者不但應(yīng)是該學(xué)科的專家，有既往實(shí)施同類臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)、而且應(yīng)有既往與申辦者合作并獲良好聲譽(yù)、地理位置方便聯(lián)絡(luò)，同時(shí)還應(yīng)具備試驗(yàn)方案所要求的足量受試者、治療特長(zhǎng)、特殊儀器、資源(人員、時(shí)間、設(shè)備)支持以及熟悉特殊試驗(yàn)程序等條件。CRA協(xié)助選定合格的研究者及試驗(yàn)基地單位，對(duì)確保試驗(yàn)按時(shí)高質(zhì)的完成至關(guān)重要。

3.2 臨床試驗(yàn)啟動(dòng)會(huì)

CRA可通過試驗(yàn)啟動(dòng)會(huì)，對(duì)于參與試驗(yàn)的主要研究者、臨床研究護(hù)士等試驗(yàn)相關(guān)人員進(jìn)行臨床試驗(yàn)方案、具體試驗(yàn)步驟、試驗(yàn)用藥品特性、知情同意的過程、病例報(bào)告表的填寫、監(jiān)查計(jì)劃、藥品管理、不良事件和嚴(yán)重不良事件報(bào)告程序以及急救措施和試驗(yàn)文件的備案等要求的培訓(xùn)。目的在于確保所有研究人員精準(zhǔn)的把握試驗(yàn)方案等試驗(yàn)相關(guān)要求，嚴(yán)格按照試驗(yàn)SOP進(jìn)行，才能得到真實(shí)、準(zhǔn)確的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

3.3 監(jiān)查計(jì)劃

CRA應(yīng)依據(jù)試驗(yàn)方案制定特定的監(jiān)查計(jì)劃，對(duì)試驗(yàn)基地進(jìn)行定期監(jiān)查訪視，并寫出監(jiān)查報(bào)告，以確保試驗(yàn)按照試驗(yàn)方案和GCP原則高質(zhì)、保量、按時(shí)、按預(yù)算完成。同時(shí)，CRA也要監(jiān)查試驗(yàn)進(jìn)度，以確保各個(gè)試驗(yàn)基地按計(jì)劃按時(shí)完成受試者入選工作。對(duì)于不能按照進(jìn)度入選的試驗(yàn)基地，CRA應(yīng)與研究者共同分析原因并報(bào)告給申辦者，共同商議解決辦法，可通過減免病例數(shù)、登廣告招募或增加其他中心等方法予以改善。并對(duì)于問題相對(duì)較多的中心，適時(shí)的調(diào)整相應(yīng)的監(jiān)查計(jì)劃，調(diào)整監(jiān)查期及隨訪期，CRA關(guān)于整個(gè)臨床試驗(yàn)的時(shí)間點(diǎn)的控制和把握，對(duì)于保障整個(gè)試驗(yàn)進(jìn)度及質(zhì)量意義深遠(yuǎn)。

3.4 現(xiàn)場(chǎng)訪視

3.4 .1ICF核查

知情同意書(Informed Consent Form，ICF)是保障受試者權(quán)益的主要措施，受試者在參加試驗(yàn)前必須獲得一份經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的ICF，經(jīng)仔細(xì)閱讀、充分考慮后做出自愿參加試驗(yàn)的決定，并簽署姓名和日期。CRA應(yīng)通過核查所有入選受試者簽署的ICF來確定研究者是否按照GCP要求獲得知情同意，需鑒認(rèn)受試者的簽字及其是否有能力獲得知情，同時(shí)需要確認(rèn)該ICF中是否包含研究者的聯(lián)系電話及確認(rèn)簽字信息，對(duì)信息的完整確認(rèn)可以有效保障受試者在研究中的利益不受損害，保障研究者及整個(gè)研究過程遵循ICH－GCP的要求。對(duì)ICF的有效確認(rèn)是保障受試者權(quán)益的主要手段之一，因此，CRA對(duì)ICF的監(jiān)查重要性可見一斑。

3.4 .2CRF核查

病例報(bào)告表(Case Report Form，CRF)完成的質(zhì)量好壞直接影響到試驗(yàn)結(jié)果的可信性。CRA應(yīng)逐頁核實(shí)CRF，確認(rèn)細(xì)節(jié)的連貫一致及完整性，例如病例報(bào)告表的每頁數(shù)據(jù)的完整、簽名的位置和每頁是否含有受試者的編碼和試驗(yàn)方案的編碼;CRA也應(yīng)針對(duì)CRF上可能出現(xiàn)的數(shù)據(jù)缺失、數(shù)據(jù)作假，進(jìn)行邏輯上的核查，以便確保CRF上的每個(gè)信息從內(nèi)容上和邏輯上都是準(zhǔn)確無誤的。CRF所獲得的數(shù)據(jù)和資料，是試驗(yàn)結(jié)束后數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析及總結(jié)報(bào)告的主要信息來源，CRA對(duì)CRF的嚴(yán)謹(jǐn)核實(shí)能充分保證臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整、合理、無誤。同時(shí)，CRA也應(yīng)按要求保留與試驗(yàn)有關(guān)的檢驗(yàn)結(jié)果及其他資料的復(fù)印件，以備申辦者的稽查或藥品監(jiān)督管理局的視察。

3.4 .3SDV核查

保證申辦者收集到準(zhǔn)確、完整的試驗(yàn)數(shù)據(jù)是CRA最重要的職責(zé)。因此，CRA必須對(duì)所有試驗(yàn)基地中的研究者所收集的試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行原始資料的核對(duì)(Source Data Verification，SDV)，即SDV。這種核對(duì)通常是按照試驗(yàn)前已制定的統(tǒng)一的監(jiān)查計(jì)劃方案進(jìn)行。CRA應(yīng)檢查、比對(duì)病例報(bào)告表和原始病例，確保信息被準(zhǔn)確記錄、更正并按規(guī)定執(zhí)行。CRA在做原始數(shù)據(jù)核實(shí)(SDV)時(shí)，不僅應(yīng)對(duì)已有數(shù)據(jù)(例如實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、入排標(biāo)準(zhǔn)等)準(zhǔn)確核實(shí)，還應(yīng)從原始檢查數(shù)據(jù)以及原始病例中發(fā)現(xiàn)潛在的藥物安全、受試者安全及AE等問題。原始文件記錄的準(zhǔn)確性、完整性和一致性是評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)質(zhì)量的主要依據(jù)之一。試驗(yàn)中，受試者的原始病歷記錄越詳細(xì)對(duì)試驗(yàn)越有利，進(jìn)行原始資料的核對(duì)工作也越容易越方便。

3.5 上報(bào)不良事件

CRA應(yīng)確認(rèn)研究者記錄了試驗(yàn)過程中出現(xiàn)的所有不良事件/嚴(yán)重不良事件，并且均已在規(guī)定時(shí)間內(nèi)向申辦者和倫理委員會(huì)及藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告。研究者應(yīng)將不良事件填寫在病例報(bào)告表中的不良事件報(bào)告表內(nèi)。如果是嚴(yán)重不良事件，研究者應(yīng)在獲知后24小時(shí)內(nèi)填寫嚴(yán)重不良事件報(bào)告表，并上報(bào)給該試驗(yàn)CRA，其應(yīng)在規(guī)定的時(shí)限內(nèi)通報(bào)至倫理委員會(huì)及藥品監(jiān)督管理部門。在填寫嚴(yán)重不良事件報(bào)告表時(shí)，CRA應(yīng)檢查受試者相關(guān)信息是否已經(jīng)準(zhǔn)確記錄，更為重要的是確認(rèn)受試者得到必要的醫(yī)療措施，并跟蹤轉(zhuǎn)歸時(shí)間，是否痊愈，評(píng)價(jià)與該受試藥物級(jí)別是否相關(guān)及關(guān)系級(jí)等級(jí)等。及時(shí)監(jiān)查研究者對(duì)于不良事件的處理，全面保障受試者權(quán)益是CRA的重要職責(zé)之一，亦是保證藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量的重要措施。

4 影響CRA職責(zé)發(fā)揮的潛在問題及解決建議分析

鑒于上述分析，CRA對(duì)于整個(gè)臨床試驗(yàn)具有重要意義，對(duì)CRA隊(duì)伍的嚴(yán)格管理培訓(xùn)，將有利于保障高質(zhì)量臨床試驗(yàn)，促進(jìn)我國(guó)新藥發(fā)展與國(guó)際接軌，其對(duì)提高我國(guó)新藥研究水平具有十分重要的意義，但目前仍然存在一些潛在問題影響了CRA職能的發(fā)揮，下面筆者將對(duì)此進(jìn)行分析并給出相關(guān)建議。

4.1 人員學(xué)歷背景參差不齊

非醫(yī)藥專業(yè)背景人員充斥CRA職業(yè)市場(chǎng)，其難以保證不同專業(yè)背景人員對(duì)于臨床試驗(yàn)方案的整體把握和理解，難以保障臨床試驗(yàn)進(jìn)行的安全和可控。針對(duì)該問題，筆者建議國(guó)家及政府相關(guān)部門，應(yīng)重視CRA在臨床試驗(yàn)中的地位和作用。加強(qiáng)對(duì)于此類專業(yè)人士的管理和再培訓(xùn)，提高入職門檻，進(jìn)一步限制此類從業(yè)人員的專業(yè)背景，提升整體CRA的素質(zhì)，保證其從業(yè)人員有足夠的知識(shí)儲(chǔ)備，可以精準(zhǔn)的把握和理解臨床試驗(yàn)方案，進(jìn)一步保障臨床試驗(yàn)的依從性，有利于其更為安全、科學(xué)、可靠地進(jìn)行。

4.2 人員流動(dòng)性大

目前CRA流動(dòng)性較大，多數(shù)臨床試驗(yàn)頻繁的更換CRA亦屬事實(shí)，這并不利于臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)完整性保證以及臨床試驗(yàn)完成的整體性、安全性和可控性。筆者建議SFDA、臨床試驗(yàn)審評(píng)中心，應(yīng)考慮在臨床試驗(yàn)階段，限制頻繁更換CRA，確實(shí)保障臨床試驗(yàn)連貫性及數(shù)據(jù)完整性。

4.3 國(guó)內(nèi)尚無統(tǒng)一CRA行內(nèi)培訓(xùn)SOP

由于缺乏統(tǒng)一的CRA培訓(xùn)SOP，CRO公司對(duì)CRA的培訓(xùn)也良莠不齊，以不同標(biāo)準(zhǔn)要求CRA，無法宏觀對(duì)于臨床試驗(yàn)給予統(tǒng)一詮釋。另外，行內(nèi)CRA在流動(dòng)時(shí)，也無法避免不同公司重復(fù)對(duì)于相同基礎(chǔ)臨床試驗(yàn)知識(shí)的再培訓(xùn)，造成資源不合理利用。由此，筆者建議SFDA等有關(guān)部門組織專家編寫CRA行內(nèi)統(tǒng)一培訓(xùn)的SOP，統(tǒng)一培訓(xùn)，頒發(fā)相應(yīng)的上崗職業(yè)資格證書，并定期對(duì)從業(yè)人員，進(jìn)行相關(guān)臨床試驗(yàn)知識(shí)的考核，進(jìn)一步提升整體CRA的素質(zhì)，進(jìn)一步推進(jìn)臨床試驗(yàn)更好的進(jìn)行。

5 總結(jié)

隨著藥物研發(fā)全球化腳步的加速，我國(guó)必將成為國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)進(jìn)行的重要基地。提供合格、高質(zhì)的CRA的隊(duì)伍，保障高質(zhì)量臨床服務(wù)，既促進(jìn)國(guó)內(nèi)醫(yī)療水平發(fā)展，接受最新的醫(yī)藥信息，同時(shí)在跨國(guó)藥企的激烈競(jìng)爭(zhēng)中，激勵(lì)中國(guó)制藥企業(yè)的創(chuàng)新藥物研發(fā)的腳步。

［1］ 田少霄．藥物臨床試驗(yàn)與GCP［M］．北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2003:15．

［2］ 藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范［S］．2003．

Preliminary discussion Clinical Research Associate(CRA)responsibility

DING Li－man，GE Jing－jing，ZHAO Ming－yue
Heilongjiang University of Chinese Medicine，Harbin 150040

Objective:Explore clinical research associate for the importance of the whole clinical trials．Methods:Through summarize clinical research associate participation in the process of clinical trials and their working function etc，analyzed the importance of the clinical research associate responsibility and further discussed the influence of the potential problems its responsibilities played．Results:The clinical research associate for clinical trials have crucial significance，should give enough attention．

Drug clinical trial，Clinical research associate，Responsibility

R969.4

A

1007－8517(2012)15－0088－03

丁麗曼，女，黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥事管理專業(yè)講師。E－mail:Tinggle@163.com;葛晶晶，女，黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)碩士研究生，研究方向:藥事管理學(xué)。E－mail:gejingjing528@163.com;趙明月，女，黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)碩士研究生，研究方向:藥事管理學(xué)。E－mail:mingyue0204@163.com。

2012.06.21)