劉德彬 孫曉寧 趙 培 李愛華 駱秋平 嚴(yán)俊峰 袁曉晨 焦云根 張振剛

(揚(yáng)州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院心血管內(nèi)科，江蘇 揚(yáng)州 225001)

舍曲林抗抑郁治療對(duì)冠脈支架植入術(shù)后抑郁患者短期預(yù)后的影響

劉德彬1孫曉寧 趙 培 李愛華 駱秋平 嚴(yán)俊峰 袁曉晨 焦云根 張振剛

(揚(yáng)州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院心血管內(nèi)科，江蘇 揚(yáng)州 225001)

目的 觀察舍曲林治療對(duì)冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后合并抑郁患者短期預(yù)后的影響以及可能的作用機(jī)制。方法 76例冠脈支架植入術(shù)后合并抑郁的患者在冠心病二級(jí)預(yù)防基礎(chǔ)上被分為舍曲林組和對(duì)照組，療程12 w。觀察舍曲林治療對(duì)患者抑郁狀態(tài)和心血管事件發(fā)生情況的影響，以及治療前后患者血小板活性、炎性細(xì)胞因子水平、內(nèi)皮功能和自主神經(jīng)功能的變化。結(jié)果 67例患者完成隨訪。舍曲林組抑郁治療有效率較對(duì)照組高(81.3%vs 45.7%，P＜0.01)，心血管不良事件較對(duì)照組少(3.1%vs 20.0%，P＜0.05)。舍曲林可降低血小板活性，改善自主神經(jīng)功能。結(jié)論 舍曲林在抗抑郁同時(shí)，可減少心血管不良事件發(fā)生，改善短期預(yù)后，這可能與舍曲林降低血小板活性、改善自主神經(jīng)功能有關(guān)。

冠心病;冠脈內(nèi)支架;抑郁狀態(tài);舍曲林;心血管不良事件

冠心病合并抑郁的發(fā)生率約為15% ～30%〔1〕。抑郁增加了冠心病的發(fā)病率和死亡率，且抑郁的嚴(yán)重程度與冠心病的危險(xiǎn)度呈正相關(guān)〔1，2〕。抑郁和冠心病之間的密切聯(lián)系已被流行病學(xué)和臨床觀察所證實(shí)，但這種聯(lián)系的機(jī)制尚不明確，推測可能與自主神經(jīng)功能失調(diào)、血小板功能失常、非特異性炎癥反應(yīng)以及不健康的行為方式有關(guān)。舍曲林屬第3代選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)類抗抑郁藥，廣泛用于治療抑郁癥、強(qiáng)迫癥和厭食癥等。此外，舍曲林無心臟毒性，可安全用于近期發(fā)生過心肌梗死或不穩(wěn)定型心絞痛的人群〔3〕。本課題觀察舍曲林治療對(duì)冠心病患者抑郁狀態(tài)和短期內(nèi)心血管不良事件的影響，以及治療前后患者血小板活性、炎性細(xì)胞因子水平、內(nèi)皮功能和自主神經(jīng)功能的變化。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 病例選自2006年1月至2008年5月在揚(yáng)州大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院并接受支架植入術(shù)治療的冠心病患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)綜合醫(yī)院焦慮抑郁量表(HAD-d)得分≥9分，且漢密頓抑郁量表(HAMD)(17項(xiàng)版本)得分≥17分;(2)愿意接受12 w的綜合治療和隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重心、腦、腎并發(fā)癥導(dǎo)致生命體征不穩(wěn)定者，或智障不能完成調(diào)查者;(2)全身免疫系統(tǒng)疾病，或近期(6個(gè)月內(nèi))使用類固醇類或其他免疫抑制劑;(3)惡性腫瘤患者;(4)酗酒、藥物或毒品依賴者;(5)妊娠;(6)正在服用抗抑郁藥物或其他抗精神病藥物，或既往有精神病陽性家族史或個(gè)人史者。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 向所有入選患者建議抗抑郁治療，同意接受治療的進(jìn)入舍曲林組，不同意的進(jìn)入對(duì)照組。兩組均給予冠心病二級(jí)預(yù)防(抗血小板聚集、抗凝、擴(kuò)張血管、調(diào)節(jié)血脂等)。舍曲林組在上述治療基礎(chǔ)上加服舍曲林 (商品名：左洛復(fù)，輝瑞制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字75872006)，25 mg起服，1次/d，早餐后服藥，第3天加量至50 mg，療程為12 w。

1.2.2 患者隨訪 出院后由隨訪醫(yī)師負(fù)責(zé)指導(dǎo)治療，每2 w復(fù)診一次，病情變化隨時(shí)復(fù)診。觀察并記錄12 w內(nèi)心血管不良事件(心源性猝死、急性心肌梗死、再發(fā)心絞痛)發(fā)生情況。同時(shí)觀察藥物不良反應(yīng)，監(jiān)測血、尿常規(guī)和肝、腎功能。

1.2.3 抑郁狀態(tài)評(píng)分 治療后再次采用HAMD進(jìn)行評(píng)分，采用減分率、有效率和緩解率反應(yīng)抑郁的改善情況。減分率=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%;有效率=減分率≥50%的人數(shù)/每組總?cè)藬?shù)×100%;緩解率=HAMD總分≤7分的人數(shù)/每組總?cè)藬?shù)×100%。

1.2.4 血液指標(biāo)檢測 分別在治療前后采肘靜脈血6 ml。其中4 ml注入無抗凝劑的試管;2 ml迅速注入含7.5% 乙二胺四乙酸二鈉(EDTANa2)30 μl和抑肽酶40 μl的試管，混勻。均離心10 min(4℃，3 000 r/min)，分裝血清或血漿，-80℃保存。ELISA法檢測血清可溶性P-選擇素(SP-selectin)、白介素6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α);用免疫比濁法檢測血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP);硝酸還原酶法檢測血清一氧化氮(NO);放射免疫法測定血漿內(nèi)皮素-1(ET-1)。均按照各自試劑盒說明書操作，其中 SP-selectin、IL-6和 TNF-α試劑盒購自 MARKET INC，NO試劑盒購自南京建成生物工程研究所，ET-1試劑盒購自北京科美東雅生物技術(shù)有限公司。

1.2.5 心率變異性檢測 分別在治療前后進(jìn)行24 h動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測。用ECG LAB Hotel system Ver12.0分析系統(tǒng)進(jìn)行分析，獲得時(shí)域分析指標(biāo)：正常竇性RR間期標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN);頻域分析指標(biāo)：低頻功率(LF)頻段0.04～0.15 Hz，高頻功率(HF)頻段0.15～0.4 Hz。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料用±s表示，兩組間均數(shù)比較采用成組t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般情況比較 研究期間接受冠脈支架植入術(shù)的冠心病患者共330例，其中76例符合抑郁狀態(tài)診斷舍曲林組35例，對(duì)照組41例。隨訪期間自行退出試驗(yàn)9例，包括舍曲林組3例(腹瀉1例，再發(fā)心絞痛1例，無故退出1例)，對(duì)照組6例(再發(fā)心絞痛1例，無故退出3例，失訪2例)，67例完成隨訪。兩組患者的一般情況比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

2.2 兩組患者急性心血管不良事件發(fā)生率比較 兩組均無心源性猝死發(fā)生。對(duì)照組急性心血管不良事件發(fā)生率為20.0%(急性心肌梗死1例，再發(fā)心絞痛6例)，舍曲林治療后不良事件發(fā)生率明顯下降，為3.1%(再發(fā)心絞痛1例)(χ2=4.527，P=0.033)。

2.3 兩組患者抑郁改善情況比較 舍曲林組HAMD減分率為(57.1±21.0)%，有效率81.3%，與對(duì)照組〔HAMD減分率(44.6±21.6)%，有效率45.7%〕比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(分別為 t=2.396，P=0.019;χ2=9.025，P=0.003)。舍曲林組緩解率(37.5%)較對(duì)照組(22.9%)稍增高，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.712，P=0.191)。

2.4 舍曲林對(duì)血液 SP-selectin、hs-CRP、IL-6、TNF-α、NO 和ET-1水平的影響 兩組治療前各指標(biāo)比較無顯著差異。與治療前比較，對(duì)照組 SP-selectin、hs-CRP、IL-6、TNF-α 和 ET-1 降低，NO升高，但僅hs-CRP的變化有顯著差異;舍曲林治療后同樣顯示 SP-selectin、hs-CRP、IL-6、TNF-α 和 ET-1降低，NO 升高，除IL-6和TNF-α降低不顯著，余指標(biāo)變化均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。舍曲林治療后SP-selectin、IL-6和ET-1較對(duì)照組降低更明顯，NO明顯升高，但僅 SP-selectin的變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

2.5 舍曲林對(duì)心率變異性的影響 兩組治療前心率變異性的各指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與治療前比較，舍曲林治療后SDNN、HF明顯升高，但HF變化不顯著;對(duì)照組SDNN、HF也升高，但差異均不顯著;兩組患者LF均下降。與治療后對(duì)照組相比，舍曲林治療后SDNN、HF升高，LF下降，僅SDNN變化達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。與本組治療前比較：1)P＜0.05，2)P＜0.01;與同期對(duì)照組比較：3)P＜0.05

表1 兩組患者一般情況比較

表2 兩組患者治療前后血液檢測指標(biāo)的比較(±s)

表2 兩組患者治療前后血液檢測指標(biāo)的比較(±s)

組別 n SP-selectin(ng/ml) hs-CRP(mg/L) IL-6(pg/ml) TNF-α(pg/ml) NO(μmol/L) ET-1(μg/L)舍曲林組治療前 32 329.9±205.6 13.0±13.6 128.0±79.6 7.7±4.583.6±44.8 63.1±11.1治療后 217.4±189.61)3) 8.4±6.32) 119.2±69.9 7.4±4.4 111.2±63.61) 56.6±11.12)對(duì)照組 治療前 35 338.3±169.2 12.6±10.7 128.7±66.2 7.6±4.7 84.1±54.5 61.6±12.0治療后 311.2±188.2 10.4±8.12)121.6±82.6 7.5±4.8 107.7±72.3 58.3±11.0

表3 兩組患者治療前后血液檢測指標(biāo)的比較±s)

表3 兩組患者治療前后血液檢測指標(biāo)的比較±s)

與本組治療前比較：1)P＜0.01;與同期對(duì)照組比較：2)P＜0.05

?

2.6 藥物不良反應(yīng) 舍曲林治療過程中無嚴(yán)重不良反應(yīng)，但出現(xiàn)惡心、食欲減退5例，腹瀉2例(其中1例退出試驗(yàn))，頭暈、口干、性高潮延遲各1例。不良反應(yīng)在服藥后1～2 w發(fā)生，均自行好轉(zhuǎn)。血、尿常規(guī)和肝、腎功能均未見特殊改變。

3 討論

冠心病是目前公認(rèn)的心身疾病之一，其發(fā)病既有生物學(xué)因素，又有心理、社會(huì)因素。焦慮、抑郁等心理障礙在冠心病患者中發(fā)生率極高。本研究抑郁發(fā)生率與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致〔2〕。Rumsfeld等〔2〕報(bào)道約30%的急性冠脈綜合征患者伴有抑郁障礙，而伴有重度抑郁者在隨后6個(gè)月的死亡率達(dá)16.5%，顯著高于不伴抑郁患者?？梢?，對(duì)冠心病伴抑郁患者進(jìn)行積極的抗抑郁治療尤為重要，不僅可改善抑郁狀態(tài)，還可降低死亡率，改善預(yù)后。本研究發(fā)現(xiàn)舍曲林治療后無論是HAMD減分率，還是有效率均明顯優(yōu)于對(duì)照組，且安全性好。提示舍曲林抗抑郁治療安全、有效，與文獻(xiàn)報(bào)道一致〔3〕。與此同時(shí)，舍曲林組急性心血管不良事件的發(fā)生率也明顯降低。

合并抑郁的缺血性心臟病患者血小板黏附性和功能性膜糖蛋白(GPⅡb/Ⅲa)受體數(shù)量明顯高于不合并抑郁者〔4〕。當(dāng)血小板激活及內(nèi)皮細(xì)胞損傷時(shí)，P-選擇素和SP-selectin的表達(dá)均增加〔5〕。由于P-選擇素表達(dá)時(shí)間僅數(shù)分鐘甚至數(shù)秒，因而臨床上通過測定SP-selectin濃度來反應(yīng)血小板的活化程度。P-選擇素在血栓形成中起著重要作用〔6〕，而冠脈內(nèi)血栓形成是急性冠脈綜合征的主要機(jī)制，因此認(rèn)為血小板活性增高可能是關(guān)聯(lián)抑郁與心臟事件的內(nèi)在機(jī)制之一。在本研究中，舍曲林顯著降低了冠心病合并抑郁患者血清SP-selectin的濃度，而對(duì)照組SP-selectin降低不明顯，提示，舍曲林可降低血小板活性，與文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)一致〔7〕。而舍曲林治療導(dǎo)致的心血管不良事件下降可能與其降低血小板活性作用有關(guān)。

心率變異性反映了竇房結(jié)水平交感和副交感神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)性，可用來判斷自主神經(jīng)功能。心率變異性參數(shù)中，SDNN和HF主要反映迷走神經(jīng)張力，LF反映交感神經(jīng)張力。由急性冠狀動(dòng)脈阻塞引起的致命性心律失常是心源性猝死的主要原因，在此過程中交感神經(jīng)張力的增高起重要作用〔8〕。而抑郁等負(fù)性情緒可引起體內(nèi)交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)，繼而引發(fā)一系列的病理生理改變，如兒茶酚胺過量分泌、血栓烷A2(TXA2)釋放、粥樣斑塊破裂、心肌缺血缺氧等，從而引發(fā)心血管不良事件〔9〕，本研究提示，舍曲林減少心血管不良事件發(fā)生可能與其改善心臟自主神經(jīng)功能有關(guān)。炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化的形成、演變及破裂過程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用〔10〕，而本研究并未觀察到舍曲林的抗炎作用。NO和ET-1分別是血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放的重要的舒血管和縮血管物質(zhì)，在調(diào)節(jié)和維持內(nèi)皮功能方面有重要作用。本研究發(fā)現(xiàn)舍曲林治療后NO升高，ET-1降低，但與對(duì)照組相比，差異不顯著，即舍曲林治療未顯示出額外的內(nèi)皮保護(hù)作用。

總之，舍曲林不僅可改善冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后合并抑郁患者的抑郁狀態(tài)，還可減少心血管不良事件，改善短期預(yù)后。舍曲林減少心血管不良事件的益處可能與其降低血小板活性、改善心臟自主神經(jīng)功能有關(guān)。

1 Ariyo AA，Haan M，Tangen CM，et al.Depressive symptoms and risks of coronary heart disease and mortality in elderly Americans：Cardiovascular Health Study Collaborative Research Group〔J〕.Circulation，2000;102(15)：1773-9.

2 Rumsfeld JS，Magid DJ，Plomondon ME，et al.History of depression，angina，and quality of life after acute coronary syndromes〔J〕.Am Heart J，2003;145(3)：493-9.

3 Glaassman AH，O'Connor CM，Califf RM，et al.Sertraline treatment of major depression in patients with acute MI or unstable angina〔J〕.JAMA，2002;288(6)：701-9.

4 Bruce EC，Musselman DL.Depression，alterations in platelet function，and ischemic heart disease〔J〕.Psychosom Med，2005;67(1)：534-6.

5 Kaikita K，Ogawa H，Yasue H，et al.Soluble P-selectin is released into the coronary circulation after coronary spasm〔J〕.Circulation，1995;92(7)：1726-30.

6 Chiu CA，Wu CJ，Yang CH，et al.Levels and value of soluble P-selectin following acute myocardial infarction：evaluating the link between soluble P-selectin levels and recruitment of circulating white blood cells and the markerfor the rapid diagnosis of chest pain〔J〕.Chang Gung Med J，2005;28(10)：699-707.

7 Serebruany VL，Glassman AH，Malinin AI，et al.Platelet/endothelial biomarkers in depressed patients treated with the selective serotonin reuptake inhibitor sertraline after acute coronary events：the Sertraline AntiDepressant Heart Attack Randomized Trial(SADHART)Platelet Substudy〔J〕.Circulation，2003;108(8)：939-44.

8 Copie X，Lamaison D，Salvador M，et al.Heart rate variability before ventricular arthythmias in patients with coronary artery disease and an implantable cardioverter defibrillator〔J〕.Ann Noninvasive Electrocardiol，2003;8(3)：179-84.

9 王 俐.冠心病患者抑郁情緒對(duì)預(yù)后的影響〔J〕.實(shí)用心電學(xué)雜志，2003;12(4)：249-50.

10 Li JJ.Silent myocardial ischemia may be related to inflammatory response〔J〕.Med Hypotheses，2004;62(2)：252-6.

R541.4

A

1005-9202(2012)17-3665-03;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.17.021

1 臨沂市人民醫(yī)院北醫(yī)療區(qū)急診科

張振剛(1960-)，男，教授，主任醫(yī)師，博士，主要從事心血管疾病的基礎(chǔ)和臨床研究。

劉德彬(1973-)，男，主治醫(yī)師，碩士，主要從事心血管疾病的臨床研究。

〔2012-01-14收稿 2012-03-24修回〕

(編輯 袁左鳴)