劉滔滔，萬瑞融，鐘小斌（廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，南寧 530021）

臨床藥師參與55例四肢骨折內(nèi)固定術(shù)后感染的藥物治療回顧與分析

劉滔滔＊，萬瑞融，鐘小斌（廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，南寧 530021）

目的：總結(jié)臨床藥師參與四肢骨折內(nèi)固定術(shù)后感染患者的藥物治療實踐，探討治療骨折內(nèi)固定術(shù)后感染的有效方法。方法：對55例骨折內(nèi)固定術(shù)后感染患者行抗感染、內(nèi)固定拆除、局部抗生素骨水泥應(yīng)用、擴創(chuàng)及持續(xù)沖洗引流等處理。臨床藥師根據(jù)患者的病情變化，提供咨詢意見，與臨床醫(yī)師協(xié)商，制訂針對性的治療方案，并隨時調(diào)整。結(jié)果：術(shù)后隨訪平均2年（10個月～4年2個月），2例截肢，4例不愈合，49例患者愈合。結(jié)論：臨床藥師參與藥物治療實踐，對患者的藥物治療有幫助。

骨折；感染；臨床藥師

我院從2004年5月開始派專職臨床藥師到定點臨床科室參與藥學(xué)服務(wù)。創(chuàng)傷骨科與手外科是其中之一。四肢骨折內(nèi)固定術(shù)后感染是創(chuàng)傷骨科中經(jīng)常遇到的一個難題，常導(dǎo)致骨折及創(chuàng)口遷延不愈，有的發(fā)展為慢性骨髓炎，嚴重者甚至需要截肢?，F(xiàn)對2005－2009年臨床藥師參與治療的55例四肢骨折內(nèi)固定術(shù)后感染的病例進行回顧分析，報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

本組共55例，其中男性39例，女性16例；年齡3～73歲，平均（33.8±17.0）歲。脛腓骨骨折內(nèi)固定術(shù)后30例、股骨骨折內(nèi)固定術(shù)后6例、脛骨平臺骨折內(nèi)固定術(shù)后4例、跟骨骨折內(nèi)固定術(shù)后3例、尺橈骨骨折內(nèi)固定術(shù)后3例、骨盆骨折內(nèi)固定術(shù)后2例、股骨合并脛骨干骨折內(nèi)固定術(shù)后2例、肱骨骨折內(nèi)固定術(shù)后1例、掌骨骨折內(nèi)固定術(shù)后1例、其他3例。原始損傷：39例為開放骨折，16例為閉合骨折。

除7例為本院手術(shù)外，其余48例均為外院手術(shù)患者。

患者均有患肢腫脹、疼痛、傷口滲液、局部皮溫升高，以及出現(xiàn)紅、腫、熱、局部壓痛等表現(xiàn)。部分患者有體溫升高，實驗室檢查有外周血白細胞、中性粒細胞升高，C反應(yīng)蛋白、血沉升高等。

1.2 細菌培養(yǎng)結(jié)果

55例患者中有50例患者進行了89例次細菌培養(yǎng)，除1例為血液外，其余為分泌物、滲出液或術(shù)中深部炎性組織。培養(yǎng)出革蘭陽性（G+）菌14株，其中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）7株、耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）1株、金黃色葡萄球菌4株、糞腸球菌1株、凝固酶陰性葡萄球菌1株；革蘭陰性（G－）菌68株，其中大腸埃希菌19株，銅綠假單胞菌17株，鮑曼不動桿菌11株，陰溝腸桿菌8株，惡臭假單胞菌2株，黏液沙雷菌、河生腸桿菌、木糖氧化產(chǎn)堿桿菌、肺炎克雷伯菌、豬霍亂沙門菌、阪崎腸桿菌、雷氏普羅威登斯菌、溶血不動桿菌、洋蔥伯克霍爾德菌、嗜麥芽窄食單胞菌、腸桿菌屬各1株。

1.3 抗生素敏感試驗

排名前4位的G－菌：大腸埃希菌19株、銅綠假單胞菌17株、鮑曼不動桿菌11株、陰溝腸桿菌8株，其耐藥情況詳見表1。

表1 四肢骨折內(nèi)固定術(shù)后感染患者分離G－菌對抗生素耐藥率統(tǒng)計（%%）Tab 1Drug resistance of G－isolates to antimicrobial agents in infection patients after internal fixation for limbs fracture（%%）

表2 四肢骨折內(nèi)固定術(shù)后感染G+菌對抗生素耐藥率統(tǒng)計（%%）Tab 2Drug resistance of G+isolates to antimicrobial agents in infection patients after internal fixation for limbs fracture（%%）

2 療

2.1 手術(shù)治療

55例患者均行手術(shù)治療，包括內(nèi)固定物取出、傷口清創(chuàng)沖洗或局部應(yīng)用肌皮瓣轉(zhuǎn)移治療等。

2.2 換藥引流

創(chuàng)面的換藥引流十分重要。對于創(chuàng)面大、滲出多、局部炎癥反應(yīng)明顯者，需每日換藥。

2.3 藥物治療

2.3.1 全身抗菌藥物應(yīng)用。55例患者均全身使用抗菌藥物。根據(jù)藥敏結(jié)果，結(jié)合患者的具體情況選用敏感抗菌藥物靜脈使用抗菌藥物。療程6～85d，平均28.3d?？咕幬飭斡?0例，二聯(lián)用藥37例，三聯(lián)用藥8例。

2.3.2 局部抗生素骨水泥應(yīng)用。自從1970年將慶大霉素混合到丙烯酸骨水泥中，人們開始認識局部給藥系統(tǒng)。從載藥骨水泥用于外科預(yù)防感染，很快發(fā)展成加入高劑量的抗生素局部植入治療感染假體和骨髓炎，使難于治愈的骨感染得到有效的治療[1]。現(xiàn)在常用聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）混合的抗生素包括妥布霉素、阿米卡星、慶大霉素和萬古霉素。聯(lián)合使用萬古霉素和一種氨基糖苷類抗生素。妥布霉素與萬古霉素有協(xié)同作用。根據(jù)不同的細菌培養(yǎng)結(jié)果，對G－桿菌采用妥布霉素、阿米卡星、慶大霉素骨水泥，G+球菌采用萬古霉素，嚴重病例或遷延不愈病例無論培養(yǎng)何種細菌均采用兩者聯(lián)合。

3 果

隨訪平均2年（10個月～4年2個月）。除2例截肢、4例不愈合外，49例患者創(chuàng)口均愈合，無分泌物流出，肢體紅腫熱痛等癥狀消失。骨折均愈合，肢體功能基本恢復(fù)正常。

4 典型病例分析

患者，男性，53歲。“因右側(cè)股骨粉碎性骨折術(shù)后12年余，反復(fù)右大腿流膿6年余”于2009年6月22日入院?；颊哂?997年時遭遇車禍后致右股骨下段粉碎性開放性骨折及髕骨骨折，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院急診予清創(chuàng)及右股骨骨折內(nèi)固定術(shù)。2000年骨折愈合良好后取出內(nèi)固定物。2003年患者無明顯誘因下右側(cè)大腿下段外側(cè)局部皮膚出現(xiàn)6×5cm大小紅腫、熱癢區(qū)域，伴竇道口形成，有黃色滲液滲出，無畏寒、發(fā)熱等其他癥狀，后就診外院予手術(shù)治療（具體不詳），癥狀好轉(zhuǎn)后出院。后于2006、2007、2008年反復(fù)出現(xiàn)上述類似癥狀，經(jīng)外院治療后好轉(zhuǎn)出院。2009年1月，患者右腹股溝處再次出現(xiàn)膿腫，局部皮膚發(fā)紅，后皮膚破潰，膿液流出，于2009年3月24日在我院診為“右腹股溝區(qū)膿腫伴竇道形成”予以竇道切除加清創(chuàng)術(shù)，但術(shù)后膿腫未完全消退，于2009年6月到外省醫(yī)院就診，考慮為右側(cè)腰大肌髂肌周圍伴感染，予消炎、活血等治療，并診斷性抗結(jié)核治療（具體不詳），無好轉(zhuǎn)遂來我院就診。入院查體見右側(cè)髂部外側(cè)局部皮膚有一3×4cm大小紅腫區(qū)域，皮膚有破潰，有黃色滲液滲出，伴壓痛。無發(fā)熱等其他不適?；颊咦园l(fā)病以來精神、食欲欠佳，睡眠一般，二便未見異常，體重稍有減輕。既往無心臟病、糖尿病、高血壓病史，其余未見異常。

病情分析：金屬內(nèi)固定術(shù)后并發(fā)遲發(fā)性感染是指發(fā)生于術(shù)后數(shù)月或數(shù)年的深部感染，以術(shù)后6～30個月發(fā)生較多。該例患者在第1次手術(shù)6年后發(fā)生感染實屬罕見。目前的研究大多把術(shù)后晚期固定部位的疼痛、竇道和積液，定義為遲發(fā)性感染，并在部分患者的竇道排出液和內(nèi)固定部位采集的標(biāo)本中培養(yǎng)出了感染的細菌。對于細菌的來源，早期認為是血源性感染，而目前多數(shù)學(xué)者認為是初次手術(shù)中細菌沾染所致。感染的細菌多是常見的正常皮膚菌群，可能在初次手術(shù)中帶入了切口，由于術(shù)后抗生素的常規(guī)使用而使這些低毒性細菌被抑制或者因?qū)股夭幻舾卸媪粝聛?，成為潛在的感染源[2]。

藥師建議：由于患者病程長達12年，曾先后使用過多種抗生素，本次入院前在外院也進行了抗感染治療，入院時患者體溫、外周血白細胞、中性粒細胞均不高，建議暫時停用所有抗菌藥物，積極尋找病原菌；反復(fù)多次不同部位取分泌物進行涂片，細菌培養(yǎng)找細菌、真菌、抗酸桿菌；最好手術(shù)當(dāng)中取深部組織進行細菌培養(yǎng)和組織病理學(xué)檢查。

醫(yī)師采納藥師建議，入院后暫時不使用抗菌藥物，多次取分泌物進行病原學(xué)檢查，均未得到陽性結(jié)果；后在術(shù)中多個部位取炎性組織培養(yǎng)后終于得到陽性結(jié)果，提示為銅綠假單胞菌（PA）。藥敏結(jié)果顯示只對碳青霉烯類亞胺培南敏感，對其余藥物包括美羅培南耐藥，為一多重耐藥菌株。臨床醫(yī)師對藥敏結(jié)果產(chǎn)生了疑問，為什么同為碳青霉烯類藥，亞胺培南敏感而美羅培南卻耐藥，是不是藥敏結(jié)果弄錯了？臨床藥師分析了藥敏結(jié)果認為：亞胺培南和美羅培南雖同為碳青霉烯類藥，但二者耐藥機制存在差別。目前認為PA對碳青霉烯類藥耐藥的主要機制為：產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶、外膜通透性降低、主動外排系統(tǒng)過度表達和作用靶位改變4種情況。而有研究發(fā)現(xiàn)PA對碳青霉烯類抗生素主動外排泵出系統(tǒng)有MexAB-OprM和MexEF-OprN，它們均為跨膜質(zhì)子梯度能量驅(qū)動型中耐藥結(jié)節(jié)細胞分化家族（resistance nodulation cell division family，RND）。研究發(fā)現(xiàn)MexAB-OprM外排系統(tǒng)的底物是美羅培南，而不是亞胺培南。美羅培南2位上的疏水性側(cè)鏈為Mex-AB-OprM的底物，然而亞胺培南有大量的帶電荷的親水側(cè)鏈，缺少親脂性側(cè)鏈或者雜環(huán)側(cè)鏈，所以不能被其泵出[3]。因此有可能出現(xiàn)這樣的藥敏結(jié)果，而且此標(biāo)本來自術(shù)中深部炎性組織，可信度較高。另外，考慮患者經(jīng)過多次治療病情仍有反復(fù)，不排除細菌可能存在生物被膜狀態(tài)?？垢腥局委煼桨干?，藥師建議應(yīng)根據(jù)藥敏結(jié)果，采用全身與感染部位植入局部載體抗生素相結(jié)合的方法進行治療；建議使用亞胺培南/西司他丁靜脈滴注聯(lián)合克拉霉素口服?；颊呓?jīng)過右髂部膿腫清創(chuàng)引流術(shù)+慶大霉素鏈珠植入+真空負壓置入術(shù)后，亞胺培南/西司他丁靜脈滴注聯(lián)合克拉霉素口服使用7d，再降階梯使用頭孢他啶聯(lián)合環(huán)丙沙星7d后，創(chuàng)口均愈合，無分泌物流出，肢體紅腫癥狀消失，病情好轉(zhuǎn)出院。出院1年2個月回訪未再復(fù)發(fā)。

5 討論

5.1 四肢骨折內(nèi)固定術(shù)后感染的細菌學(xué)特點與高危因素

20世紀五六十年代以前，外科感染病原菌首推金黃色葡萄球菌和化膿性鏈球菌；七十年代以后，G+球菌逐漸被G－桿菌所替代，表現(xiàn)為致病菌菌種上的變化。目前，這一趨勢無明顯改變，甚至逐漸加強。本組病例中，55例四肢骨折內(nèi)固定術(shù)后感染患者86例次細菌培養(yǎng)結(jié)果中培養(yǎng)出病原菌82例，G－菌68株（82.9%），G+菌14株（17.1%），與刁文剛[4]的報道一致。

由于暴力創(chuàng)傷造成骨折時，均同時伴有皮膚、軟組織受擠壓，由于皮膚破損、局部抵抗力的下降是引起皮膚軟組織感染的主要原因，尤其是開放性骨折和多發(fā)骨折[5]。本組病例中原始損傷39例為開放性骨折，占70.9%，也說明開放性骨折是四肢骨折內(nèi)固定術(shù)后感染的高危因素。

骨折術(shù)后感染很大程度已達到創(chuàng)傷性骨髓炎。急性骨髓炎的治療原則是早期積極抗感染治療，防止向慢性發(fā)展。對一些患者，如不用手術(shù)治療，抗生素應(yīng)用的時間再長也不能達到治愈目的[6]。因此綜合治療十分重要，包括全身用敏感抗生素，局部徹底清創(chuàng)后植入載體抗生素，伴有軟組織缺損者予皮瓣轉(zhuǎn)移修復(fù)，術(shù)后加強營養(yǎng)、高壓氧等支持治療[7]。

5.2 臨床藥師在抗感染治療中的作用

感染性疾病診療技術(shù)的發(fā)展，以及細菌耐藥趨勢的增加，使得感染性疾病的藥物治療已不再是“某藥抗菌作用強、療效好”等簡單概念，而必須從醫(yī)、藥、技多個角度認真分析臨床病例和藥物等多方面因素，以獲得好的臨床治療效果。而一個好的臨床藥師，必須具備臨床醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、臨床微生物學(xué)以及感染控制等多方面的知識，才能有效介入臨床治療工作[8]。在治療過程中，才能真正面對患者，并根據(jù)患者機體狀況、感染的部位、嚴重程度，正確解讀細菌藥敏報告，了解感染病原菌的耐藥特點，從抗菌藥物的藥動學(xué)、藥效學(xué)特征與抗菌藥物的成本效益出發(fā)為患者提供藥物治療方案建議，并對患者實施藥物治療監(jiān)護，密切觀察療效，一旦出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)能夠及時發(fā)現(xiàn)并采取相應(yīng)的措施，減少藥物對患者造成的傷害。只有通過這樣堅持不懈的實踐、積累，才能真正發(fā)揮臨床藥師應(yīng)有的作用，保證藥物治療的安全、有效、經(jīng)濟。

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Review and Analysis of Clinical Pharmacist Participating in Drug Therapy for 55Infection Cases after Internal Fixation for Limb Fracture

LIU Tao-tao，WAN Rui-rong，ZHONG Xiao-bin（Dept.of Pharmacy，The First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University，Nanning 530021，China）

OBJECTIVE：To summarize the experience of clinical pharmacist participating in drug therapy for infection case after internal fixation for limbs fracture，and to discuss effective treatment methods for postoperative infection of internal fixation for bone fractures.METHODS：55cases of postoperative infection of internal fixation for limbs fracture were given anti-infection administration，internal fixator removal，local bone cement administration，local irrigation and continuous drainage.Clinical pharmacists provided advice and consulted with clinicians to develop and adjust targeted treatment programs，according to patient’s condition.RESULTS：Following up for average 2year（10months～4years and 2months），49cases were healed，4cases were ineffective and 2cases were amputated.CONCLUSION：The participation of clinical pharmacists in drug therapy contributes to drug treatment.

Fracture；Infection；Clinical pharmacists

R978.1；R969.3

B

1001-0408（2012）34-3255-03

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2012.34.31

2011-08-29

2011-11-24）