閻維維，張永莉（天津市環(huán)湖醫(yī)院藥劑科，天津 300060）

臨床藥師對(duì)1例伏立康唑致肝損害的腦血管病患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

閻維維＊，張永莉（天津市環(huán)湖醫(yī)院藥劑科，天津 300060）

目的：通過(guò)干預(yù)藥物治療方案，探討臨床藥師在藥物治療中的作用。方法：就發(fā)生的1例藥源性肝損害的診治及用藥方案，排查可能引起急性肝損害的藥物，向醫(yī)師建議停用伏立康唑并給予保肝藥。結(jié)果：醫(yī)師采納臨床藥師建議，患者停用該藥并進(jìn)行保肝治療后，肝酶恢復(fù)正常。結(jié)論：臨床藥師參與臨床藥學(xué)工作，及時(shí)對(duì)患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，能有效減少藥品不良反應(yīng)的發(fā)生，促進(jìn)疾病轉(zhuǎn)歸。

急性肝損害；伏立康唑；臨床藥師；藥學(xué)監(jiān)護(hù)

伏立康唑?yàn)樾滦偷娜蝾?lèi)抗真菌藥，主要用于治療侵襲性曲霉病、對(duì)氟康唑耐藥的嚴(yán)重侵襲性念珠菌感染（包括克魯斯念珠菌）以及由足放線菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴(yán)重真菌感染。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)分析表明其不良反應(yīng)發(fā)生率約為30%，其中肝損害約占20%[1]。作為臨床藥師，筆者參與了重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）中1例老年患者使用伏立康唑致急性肝損害的治療過(guò)程，適時(shí)提出干預(yù)意見(jiàn)并參與給藥方案制訂等藥學(xué)監(jiān)護(hù)措施，從而使藥物性肝損害得到相應(yīng)處理，避免了進(jìn)一步損害。表明有效的藥學(xué)監(jiān)護(hù)能為ICU患者制訂個(gè)體化的用藥方案，協(xié)助醫(yī)師提高藥物治療的安全性和有效性，改善預(yù)后，提高患者的生存質(zhì)量和降低病死率，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例基本情況

患者，男性，65歲，入院前無(wú)明顯誘因突發(fā)暈厥，數(shù)分鐘后清醒，暈厥時(shí)無(wú)惡心、嘔吐，無(wú)四肢抽搐，磁共振成像（MRI）示前顱窩底占位，為求進(jìn)一步治療，入我院治療。既往高血壓病史5年，具體服藥不詳，否認(rèn)糖尿病、冠心病及肝病病史，無(wú)藥物過(guò)敏史。

入院查體：心率6次/min，血壓163/85mmHg（1mmHg＝133.322Pa），體溫37℃，呼吸19次/min?；颊呱裰厩宄哉Z(yǔ)流暢，雙側(cè)瞳孔等大等圓，D＝2mm，光反射（+），雙眼活動(dòng)自如，未見(jiàn)眼震，雙側(cè)鼻唇溝對(duì)稱(chēng)，口角不偏，伸舌居中，聽(tīng)力正常，四肢肌力5級(jí)，肌張力正常，病理征（－），感覺(jué)共濟(jì)未見(jiàn)異常。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：紅細(xì)胞（RBC）4.01×1012·L－1，血紅蛋白130g·L－1，白細(xì)胞（WBC）7.42×109·L－1，中性粒細(xì)胞百分比（N%）65.4%，淋巴細(xì)胞百分比（L%）29%；血生化：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）12U·L－1，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）8U·L－1，總蛋白67.6g·L－1，白蛋白37.8g·L－1。入院診斷：（1）前顱窩底占位；（2）高血壓；（3）肺部感染。

患者于5月19日入院，5月24日全麻下行開(kāi)顱探查術(shù)，次日患者血氧飽和度低，呼吸淺而快，胸CT示雙肺斑片陰影，轉(zhuǎn)入ICU繼續(xù)治療，予機(jī)械通氣、抗感染、補(bǔ)液、營(yíng)養(yǎng)及對(duì)癥支持治療。6月5日WBC 16.11×109·L－1，體溫38.3℃，依據(jù)患者的痰培養(yǎng)回報(bào)應(yīng)用美羅培南抗感染治療。6月17日后患者體溫下降，WBC 7.35×109·L－1，繼續(xù)抗感染治療。6月27日患者WBC 21.92×109·L－1，雙肺呼吸音粗，雙下肺濕音；胸CT示雙肺出現(xiàn)結(jié)節(jié)狀陰影伴空洞，考慮霉菌性炎癥；1，3-β-D葡聚糖為44.24pg·mL－1，因此考慮患者肺炎，不除外曲霉菌感染，經(jīng)驗(yàn)性加用伏立康唑200mg，ivgtt，q12h。

2 用藥方案的調(diào)整和藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1 藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)1：停用伏立康唑

患者于6月20日檢測(cè)ALT 34U·L－1，AST 29U·L－1。治療1個(gè)月后胸CT示雙肺霉菌性炎癥好轉(zhuǎn)，但患者肝酶升高接近正常值10倍。臨床藥師對(duì)其中可能造成肝損害的藥物進(jìn)行分析，排查可能引起急性肝損害的藥物，7月28日向醫(yī)師建議停用伏立康唑，經(jīng)治醫(yī)師采納藥師建議，停用伏立康唑，繼續(xù)支持對(duì)癥治療。8月16日，患者ALT 24U·L－1，AST 12U·L－1。 患者服藥前后ALT和AST變化情況見(jiàn)表1。

表1 患者服用伏立康唑前后ALT和AST變化情況Tab 1 Levels ofALT andAST of patients after taking fluconazole

2.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)2：保肝藥物的選擇

本例患者老年體弱，病情較重，在轉(zhuǎn)入ICU抗感染治療20余日后出現(xiàn)真菌感染，遂給予伏立康唑靜脈滴注?；颊邞?yīng)用1周，肝酶出現(xiàn)上升趨勢(shì)，但感染癥狀有所好轉(zhuǎn)，白細(xì)胞逐漸下降，臨床藥師制訂給藥方案，建議給予患者保肝藥硫普羅寧。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明硫普羅寧對(duì)急性肝損傷模型中血清AST、ALT升高有降低作用，對(duì)慢性肝損傷模型引起的甘油三酯的蓄積有抑制作用；可以促進(jìn)肝糖原合成，抑制膽固醇增高，有利于血清白蛋白/球蛋白比值回升。調(diào)整用藥后臨床藥師全程監(jiān)護(hù)，避免應(yīng)用主要經(jīng)肝代謝或可導(dǎo)致肝損害的藥物。治療1個(gè)月后患者肝酶進(jìn)行性升高，臨床藥師建議醫(yī)師依據(jù)患者臨床癥狀調(diào)換藥物或更改劑量。2周后該患者肝酶恢復(fù)至正常值。

2.3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)3：抑酸劑的選擇及用量調(diào)整

患者肺部感染引起應(yīng)激性潰瘍，給予抑酸劑奧美拉唑注射液40mg，ivgtt，bid對(duì)癥治療。臨床藥師依據(jù)《急性非靜脈曲張性上消化道出血診治指南》，考慮初始治療方案用藥量不足。調(diào)整后治療方案為 80mg，ivgtt，負(fù)荷劑量后8mg·h－1靜脈泵入，72h后上消化道出血穩(wěn)定，改為40mg，ivgtt。隨著患者肺部感染再次加重，考慮霉菌性炎癥，不除外曲霉菌感染，經(jīng)驗(yàn)性加用伏立康唑200mg，ivgtt，q12h。但奧美拉唑主要作用于肝細(xì)胞色素P450酶系CYP2C19和CYP3A4，也是該酶抑制劑；同時(shí)伏立康唑既是該酶底物又是抑制劑，二者可能發(fā)生相互作用，將奧美拉唑更換為泮托拉唑，泮托拉唑?qū)Ω渭?xì)胞色素P450酶系親和力低，藥物相互作用較少。

2.4 藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)4：醒腦靜注射液可能引發(fā)不良反應(yīng)的防治

患者轉(zhuǎn)入ICU后，感染加重，出現(xiàn)神志不清，給予醒腦靜30mL，ivgtt，qd，起醒腦開(kāi)竅作用。該藥為純中藥制劑，所含成分較為復(fù)雜。查閱文獻(xiàn)[2]，該藥的不良反應(yīng)以變態(tài)反應(yīng)較為常見(jiàn)。其處方組成為麝香、梔子、郁金、冰片，處方中的中藥大分子的蛋白質(zhì)、脂肪酸等物質(zhì)可作為抗原物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)刺激免疫系統(tǒng)而導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)，嚴(yán)重者可能發(fā)生過(guò)敏性休克。醒腦靜注射液說(shuō)明書(shū)規(guī)定的劑量為10～20mL/次，用5%～10%葡萄糖250～500mL稀釋后使用靜脈滴注。該病例使用30mL藥物溶于250mL溶媒中，劑量偏大，藥物濃度偏高，可能誘發(fā)不良反應(yīng)，因此藥師建議將劑量調(diào)整為20mL，同時(shí)密切觀察輸注過(guò)程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

2.5 藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)5：患者水電解質(zhì)的平衡

患者入院血生化示：鉀2.7mmol·L－1，鈉130mmol·L－1，血鉀、血鈉偏低，給予患者氯化鉀1.5g，ivgtt，qd和枸櫞酸鉀2.92g，po，bid補(bǔ)鉀，食鹽1g，po，tid補(bǔ)鈉對(duì)癥處理，繼續(xù)檢測(cè)電解質(zhì)。經(jīng)積極治療，患者血鉀、血鈉達(dá)正常值。在腦血管病治療中，不僅要注意疾病本身的治療，還要注意電解質(zhì)紊亂的治療，對(duì)病情及時(shí)分析，選擇有效的治療方案。低鈉血癥補(bǔ)鈉應(yīng)根據(jù)低鈉血癥的嚴(yán)重程度和患者靜脈輸注耐受力而定，單獨(dú)或聯(lián)合靜脈輸注等滲鹽水或高滲鹽水及口服鈉鹽水，在糾正低鈉血癥時(shí)，應(yīng)避免血鈉提升過(guò)快而導(dǎo)致腦橋中央髓鞘溶解癥（Central pontine myelinolysis，CPM）[3]。低鉀血癥補(bǔ)鉀常用鉀鹽有KCl、K3PO4、KHCO3及枸櫞酸鉀。中樞性疾病導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂，經(jīng)一般補(bǔ)充電解質(zhì)效果不佳時(shí)，可應(yīng)用激素，但應(yīng)逐漸減停，不可突然停藥。

3 論

ICU患者是侵襲性真菌感染（Invasive fungal infections，IFI）的高發(fā)人群，且IFI正成為導(dǎo)致ICU患者死亡的重要病因之一。在過(guò)去的幾十年中ICU患者IFI的發(fā)病率不斷升高，約占醫(yī)院獲得性感染的8%～15%。以念珠菌為主的酵母樣真菌和以曲霉為主的絲狀真菌是IFI最常見(jiàn)的病原菌，分別占91.4%和5.9%[4]。盡管ICU患者侵襲性曲霉感染發(fā)生率低，但其病死率高。IFI的診斷一般由危險(xiǎn)（宿主）因素、臨床特征、微生物學(xué)檢查、組織病理學(xué)4部分組成。危險(xiǎn)因素包括老年（大于65歲）、營(yíng)養(yǎng)不良、肝硬化、胰腺炎、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、腎功能不全、嚴(yán)重?zé)齻?創(chuàng)傷伴皮膚缺損、腸功能減退或腸麻痹等基礎(chǔ)情況。臨床特征存在相應(yīng)部位感染的特殊影像學(xué)改變的證據(jù)，如侵襲性肺曲霉感染（IPA）的影像學(xué)特征包括：早期胸膜下密度增高的結(jié)節(jié)實(shí)變影、光暈征（Halo sign）、新月形空氣征（Air-crescent sign）、實(shí)變區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)空腔等[5]。次要特征：滿足可疑感染部位的相應(yīng)癥狀、體征，如近期有呼吸道感染癥狀或體征加重的表現(xiàn)（咳嗽、咳痰、胸痛、咯血、呼吸困難、肺內(nèi)濕音等）；呼吸道分泌物檢查提示有感染或影像學(xué)出現(xiàn)新的、非上述典型的肺部浸潤(rùn)影。微生物學(xué)檢查包括血液標(biāo)本半乳甘露聚糖抗原（GM）或β-1，3-D-葡聚糖（G 試驗(yàn)）檢測(cè)[6，7]。

目前臨床上抗真菌藥物主要有三唑類(lèi)（如伊曲康唑）、多烯類(lèi)（如兩性霉素B）和棘白菌類(lèi)（如卡泊芬凈），但其毒副作用大，限制了其在臨床的應(yīng)用[8]。伏立康唑是在氟康唑的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上合成的一種新型三唑類(lèi)廣譜抗真菌藥，作用機(jī)制是通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制真菌羊毛甾醇14α-去甲基化酶（P45014DM），使細(xì)胞膜重要組成成分麥角甾醇的生物合成受阻，同時(shí)使羊毛甾醇累積，而發(fā)揮抗真菌作用[1，9]。美國(guó)傳染病協(xié)會(huì)2009年念珠菌感染指南推薦伏立康唑用于治療對(duì)氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴(yán)重侵襲性感染，此外伏立康唑還用于侵襲性曲菌病、足放線菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴(yán)重感染以及免疫缺陷患者的進(jìn)行性、可能威脅生命的感染[10]。本藥主要經(jīng)肝臟代謝，約2%以原型從腎排出。文獻(xiàn)報(bào)道不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、視覺(jué)異常、發(fā)熱、皮疹、肝酶增高及血小板減少等[11]。

伏立康唑主要經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450同工酶代謝，同時(shí)也是該酶的抑制劑。一方面，伏立康唑與相同同工酶抑制劑同時(shí)應(yīng)用，可能會(huì)引起伏立康唑血藥濃度蓄積、毒性加大；另一方面，也可能與患者本身為肝藥酶的弱代謝型導(dǎo)致伏立康唑血藥濃度升高、毒性加大有關(guān)[5]。

由于個(gè)體的藥物代謝途徑和速度的差異，特別是P450藥酶活力變異、解毒機(jī)制差異等，使某些個(gè)體易發(fā)生肝損害。遺傳基因、年齡、性別、營(yíng)養(yǎng)狀況與其他藥物的相互作用及環(huán)境因素，均是藥物性肝損害的個(gè)體易感因素，這些因素均可影響肝臟對(duì)藥物的轉(zhuǎn)化和解毒。因此老年用藥時(shí)，應(yīng)遵循低劑量、短療程原則，注意監(jiān)測(cè)血藥濃度，定期檢測(cè)肝功能。

ICU收治的患者具有病情危重、變化快、免疫功能低下，且侵入性檢查、治療較多等特點(diǎn)。臨床藥師通過(guò)查房，近距離接觸患者，及時(shí)了解病情變化，根據(jù)自身具備的藥物治療知識(shí)，對(duì)臨床醫(yī)師不合理用藥給予了干預(yù)和指導(dǎo)。重癥患者生理病理狀態(tài)不同，藥物的代謝與健康人以及一般患者明顯不同，因此給藥方案不同于一般常規(guī)方案。需要臨床藥師結(jié)合患者的個(gè)體情況如肝腎功能等進(jìn)行用藥干預(yù)并進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)。在此病例中，臨床藥師根據(jù)患者的疾病狀態(tài)對(duì)其中可能造成肝損害的藥物進(jìn)行分析，排查可能引起急性肝損害的藥物，建議停用伏立康唑，同時(shí)制訂個(gè)體化給藥方案，給予患者保肝藥硫普羅寧，從而使藥物性肝損害得到相應(yīng)處理，避免進(jìn)一步損害，促進(jìn)疾病轉(zhuǎn)歸。

通過(guò)這例病例，臨床藥師有針對(duì)地進(jìn)行了全程藥學(xué)服務(wù)[12]，重點(diǎn)進(jìn)行患者的用藥指導(dǎo)及藥物不良反應(yīng)的預(yù)防和干預(yù)，全程參與醫(yī)師用藥方案制訂，與醫(yī)師、護(hù)士、患者家屬溝通，注意各種用藥細(xì)節(jié)，為以后的工作開(kāi)展積累了一定的經(jīng)驗(yàn)。

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Pharmaceutical Care for a Case with Fluconazole-induced Acute Liver Injury by Clinical Pharmacists

YAN Wei-wei，ZHANG Yong-li（Dept.of Pharmacy，Tianjin Huanhu Hospital，Tianjin 300060，China）

OBJECTIVE：To intervene in drug therapy scheme，and to explore the role of clinic pharmacists in drug therapy.METHODS：The diagnosis and medication scheme for a case with drug-induced liver injury was analyzed to inspect liver injury-inducing drugs and suggest physicians to stop using fluconazole and provide hepatoprotective.RESULTS：Physicians accepted the suggestion of clinical pharmacists and patients stopped taking fluconazole and

hepatoprotective therapy，then liver enzymes retuned to normal.CONCLUSION：The participation of clinical pharmacists and timely pharmaceutical care can reduce the occurrence of ADR and promote the prognosis of disease.

Acute liver injury；Fluconazole；Clinical pharmacist；Pharmaceutical care

R978.1；R969.3

B

1001-0408（2012）34-3260-03

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2012.34.33

2012-02-29

2012-06-12）