田宗勇， 阮曉嬌， 繆春寶， 孫小強， 楊海濤

(常州大學(xué) 精細化工重點實驗室，江蘇 常州 213164)

α-烷氧基酮是一類重要的有機合成中間體[1]，其合成方法主要有：(1)α-重氮酮和醇在各類催化劑催化下通過O-H插入反應(yīng)制備[2～4]； (2)格氏試劑或Wittig試劑與腈類化合物反應(yīng)制備[5]； (3)在路易斯酸條件下烯醇硅醚或烯醇醚與亞碘酰苯或四價醋酸鉛在醇中反應(yīng)制備[6]； (4)α-羥基酮的親核取代反應(yīng)制備[7，8]； (5)甲氧基甲磺酰苯與酮在強堿條件下通過“加成-重排”歷程，實現(xiàn)羰基與α-碳之間C-C鍵插入甲氧基次甲基從而得到增長一個碳的α-甲氧基酮[9]。除此之外還可以通過在F2/MeOH體系中產(chǎn)生的甲氧基正離子與烯醇酯或烯醇醚的親電反應(yīng)制備α-甲氧基酮[10]。然而，上述方法的不足之處有：有些原料不易得到，有些原料需要從酮制備，有些需要用到有毒的重金屬試劑，或者操作條件非常苛刻。

Scheme1

Scheme2

我們希望通過一種簡便的方法，用羰基化合物與醇在氧化劑作用下直接實現(xiàn)羰基α-的烷氧基取代。但在這種條件下通常會發(fā)生氧化重排反應(yīng)得到重排產(chǎn)物。Justik課題組[11]曾研究了HMBI(1H-1-羥基-5-甲基-1,2,3-苯并碘雜噁噻唑-3,3-二氧化物)作用下不同芳香酮與原甲酸三甲酯在硫酸條件下的反應(yīng)，得到的鏈狀酮基本都是重排產(chǎn)物[12]。

本文在多聚磷酸(PPA)和二乙酰氧基碘苯(IBD)的存在下，羰基化合物(1a～1k)和乙醇發(fā)生羰基-α-位的烷氧基取代反應(yīng)，合成了15個α-乙氧基羰基化合物(2a～2k， Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR， IR和LC-MS表征。對反應(yīng)條件進行了優(yōu)化。在最佳反應(yīng)條件(1 1.0 mmol,乙醇10 mL, IBD 1.1 mmol, PPA 3.0 mmol,于室溫反應(yīng)至終點)下,擴大了反應(yīng)底物，合成了不同類型的α-烷氧基羰基化合物(3～6， Scheme 2)。并提出了可能的反應(yīng)機理。

2i,2j,2k,3和5為新化合物。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

XT4-100X型顯微熔點儀(溫度未校正)；AVANCEⅢ 500 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標)；Nicolet FT-IR型紅外光譜儀(KBr壓片)；GCMS-QP2010型氣相色譜質(zhì)譜儀；LCMS-2010EV型液相色譜質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 α-烷氧基羰基化合物的合成(以2a[13]為例)

在單口燒瓶中依次加入PPA 1.01 g(3 mmol)，無水醇10 mL，苯乙酮(1a)120 mg(1 mmol)及IBD 355 mg(1.1 mmol)，攪拌下于室溫反應(yīng)12 h(TLC跟蹤)。倒入20 mL冰水中，用30%Na2CO3溶液調(diào)至pH 7～8，用二氯甲烷(3×15 mL)萃取，合并有機層，用無水硫酸鎂干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=20 ∶1]純化得2-乙氧基苯乙酮(2a)。用類似的方法合成2b～2k和3～6。

2i：1H NMRδ: 8.19(d,J=8.75 Hz, 2H,ArH), 7.93(d,J=8.2 Hz, 2H, ArH), 7.67(d,J=8.6 Hz, 2H, ArH), 7.21(d,J=8.1 Hz, 2H, ArH), 5.56(s, 1H, OCH), 3.60～3.71(m, 2H, OCH2), 2.38(s, 3H, CH3), 1.30(t,J=7.0 Hz, 3H, CH3);13C NMRδ: 196.6, 147.7 144.8, 144.3, 131.9, 129.5, 129.4, 127.7, 123.8, 85.0, 66.2, 21.7, 15.3; IRν: 2 978, 2 874, 1 690, 1 606, 1 522, 1 347, 1 182, 1 107, 846, 733, 709 cm-1; EI-MSm/z: 299。

2j：1H NMRδ: 8.20(d,J=8.6 Hz, 2H, ArH), 8.02(d,J=7.7 Hz, 2H, ArH), 7.68(d,J=8.7 Hz, 2H, ArH), 7.42(t,J=7.3 Hz, 1H, ArH), 7.42(t,J=7.7 Hz, 2H, ArH), 5.58(s, 1H, OCH), 3.61～3.72(m, 2H, OCH2), 1.30(t,J=7.0 Hz, 3H, CH3);13C NMRδ: 197.1, 147.9, 144.2, 134.6, 133.8, 129.4, 128.7, 127.8, 123.9, 85.1, 66.3, 15.3; IRν: 3 108, 2 978, 2 874, 1 694, 1 597, 1 522, 1 347, 1 107, 839, 692 cm-1; EI-MSm/z: 144。

2k：1H NMRδ: 8.23～8.31(m, 4H, ArH), 8.19(d,J=8.9 Hz, 2H, ArH), 7.67(d,J=8.6 Hz, 2H, ArH), 5.51(s, 1H, OCH), 3.66～3.72(m, 2H, OCH2), 1.31(t,J=7.0 Hz, 3H, CH3);13C NMRδ: 196.1, 150.5, 148.1, 143.1, 138.9, 130.6, 127.5, 124.1, 123.8, 85.8, 66.8, 15.3; IRν: 3 111, 2 979, 2 873, 1 701, 1 603, 1 525, 1 348, 1 108, 859, 717 cm-1; EI-MSm/z: 330。

3：1H NMRδ: 8.01(d,J=8.4 Hz, 1H, ArH), 7.47(t,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 7.30(t,J=7.7 Hz, 1H, ArH), 7.23(t,J=7.6 Hz, 1H, ArH), 4.04(dd,J=10.8 Hz, 4.3 Hz, 1H, OCH), 3.88(dq,J=9.1 Hz, 7.0 Hz, 1H, OCH2), 3.65(dq,J=9.1 Hz, 7.0 Hz, 1H, OCH2), 3.14(dt,J=17.0 Hz, 4.9 Hz, 1H, CH2), 3.02(ddd,J=17.0 Hz, 10.0 Hz, 4.7 Hz, 1H, CH2), 2.33～2.39(m, 1H, CH2), 2.17～2.25(m, 1H, CH2), 1.27(t,J=7.0 Hz, 3H, CH3);13C NMRδ: 196.9, 143.4, 133.4, 131.9, 128.5, 127.5, 126.6, 80.0, 65.9, 30.0, 27.3, 15.4; IRν: 2 975, 2 931, 1 694, 1 602, 1 456, 1 297, 1 270, 1 224, 1 160, 1 101, 1 051, 936, 748 cm-1; EI-MSm/z: 190。

5：1H NMRδ: 8.32(d,J=8.9 Hz, 2H, ArH), 8.14(d,J=8.9 Hz, 2H, ArH), 4.70(s, 2H, ArH), 3.57(t,J=6.6 Hz, 2H, OCH2), 1.60～1.66(m, 2H, CH2), 1.39(sextet,J=7.4 Hz, 2H, CH2), 0.91(t,J=7.4 Hz, 3H, CH3);13C NMRδ: 195.9, 150.5, 139.6, 129.4, 123.9, 74.5, 72.0, 31.7, 19.3, 13.9; IRν: 3 061, 2 977, 2 895, 1 681, 1 598, 1 450, 1 230, 1 102, 975, 754, 697 cm-1; EI-MSm/z: 237。

化合物的實驗結(jié)果見表1，2a～2h,4和6的表征數(shù)據(jù)[16]與Scheme 1預(yù)期吻合。

表1 化合物的實驗結(jié)果aTable 1 Experimental results of compounds

areaction condition:11.0 mmol, IBD 1.1 mmol, PPA 3.0 mmol(5 mmol), EtOH 10 mL, rt;bisolated yield

2 結(jié)果與討論

2.1 酸性介質(zhì)的篩選

以1a為底物，考察了酸性介質(zhì)對反應(yīng)的影響，結(jié)果見表2。由表2可以見，該反應(yīng)存在取代和重排這一對相互競爭的反應(yīng)。相同反應(yīng)條件下，不加酸沒有產(chǎn)物生成。使用硫酸時，取代產(chǎn)物2a與重排產(chǎn)物3a在GC-MS上的積分面積比是33/67。用PPA為酸介質(zhì)時，2a收率最高達45%， GC-MS的積分面積比為45/55。由此可見PPA對該烷氧基取代反應(yīng)的選擇性相對較好。文獻[14，15]方法用硫酸作酸性介質(zhì)芳香酮分別在原甲酸三甲酯和甲醇兩種體系中與高價碘試劑作用的反應(yīng)。結(jié)果在原甲酸三乙酯/乙醇中反應(yīng)得到完全得到重排產(chǎn)物[15]；而在甲醇中反應(yīng)雖然也有烷氧基取代產(chǎn)物,但所占比例很小，以苯乙酮為例得到的烷氧基取代產(chǎn)物和重排產(chǎn)物的比例是22/78[14]。本文用PPA作酸性介質(zhì)時雖然無法避免3a的生成，但2a所占比例可達到45%。與文獻[11，14]方法用高價碘試劑做氧化劑仍是一個不小的改進。其它酸如HBF4， CF3CO2H， KAl(SO4)2， NaH2PO4可能由于酸性偏低，反應(yīng)24 h只有少量原料轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物；固體超強酸中反應(yīng)不能發(fā)生。因此,最佳的酸性介質(zhì)為PPA。

+

areaction condition:1a1.0 mmol, IBD 1.1 mmol, PPA 3.0 mmol, EtOH 10 mL, rt;bGC-MS yield;cdetermined by GC-MS(1H NMR)

2．2 擴展實驗

以PPA為酸性介質(zhì)，擴展羰基化合物與醇的烷氧基取代反應(yīng)(表1)。從表1可以看出，對于芳基乙酮(1a～1e)，當(dāng)苯環(huán)上有給電子基時，烷氧基取代產(chǎn)物收率降低，這是因為苯環(huán)連有給電子基后電子密度會增大，更容易發(fā)生遷移，所以重排產(chǎn)物所占比例會更大。1f在同樣條件下也能夠得到直接取代產(chǎn)物。1g和1a的反應(yīng)結(jié)果相差不大。當(dāng)R1和R2同為芳基時(1h～1k)，有利于烷氧基取代產(chǎn)物的生成，但是原料很難完全轉(zhuǎn)化。實驗發(fā)現(xiàn)，提高PPA的量有利于反應(yīng)的進行；當(dāng)PPA的量從3倍提高至5倍后，原料完全轉(zhuǎn)化，可得到80%以上的收率。R1和R2同為芳基時重排產(chǎn)物很少，可能是因為R2基團變?yōu)榉蓟篌w積較大，由于位阻的原因不利于R1的遷移。

為了擴大反應(yīng)的應(yīng)用范圍，我們還嘗試了一些其它類型的羰基化合物。利用1-四氫萘酮在相同的條件下進行反應(yīng)(Scheme 2)，得到了92%的乙氧基取代產(chǎn)物3?？赡苁怯捎?-四氫萘酮具有六元環(huán)的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性抑制了遷移，從而得到單一的取代產(chǎn)物。

同時該反應(yīng)適用于β-二羰基化合物的烷氧基取代。利用丙二酸二乙酯在相同的反應(yīng)條件下在羰基的α-位引入了乙氧基，得到乙氧基丙二酸二乙酯(4， Scheme 1)，產(chǎn)率26%。

我們嘗試了不同的醇(MeOH,n-BuOH,i-PrOH,t-BuOH)與1e的反應(yīng)(Scheme 2)。實驗結(jié)果表明，當(dāng)醇為一級醇(甲醇，乙醇，正丁醇)都能得到中等收率的羰基α-烷氧基取代產(chǎn)物；當(dāng)采用較大空間位阻的二級或者三級醇(異丙醇和叔丁醇)時，室溫反應(yīng)48 h，原料基本未反應(yīng)。

2.3 可能的反應(yīng)機理

根據(jù)實驗結(jié)果，我們推測該反應(yīng)的機理為：1在酸性條件下先發(fā)生烯醇互變后與DIB作用生成中間體7； 7經(jīng)過A和B兩種歷程分別得到重排產(chǎn)物3和取代產(chǎn)物2。 A歷程：在酸性條件下生成縮酮中間體8，然后R1基團發(fā)生遷移重排同時脫去一分子醋酸和碘苯，得到中間體9； 9再與乙醇作用得到10；10在酸性條件下水解得到重排產(chǎn)物3。B歷程：乙醇作為親核試劑直接對中間體7進攻，發(fā)生親核取代反應(yīng)，同時脫去一分子醋酸和一分子碘苯，得到最終產(chǎn)物2(Scheme 3)。

3 結(jié)論

報道了一種在PhI(OAc)2/PPA催化體系下，由羰基化合物與一級醇一步反應(yīng)直接得到一系列α-烷氧基酮類化合物的新方法。對反應(yīng)所需酸性介質(zhì)進行了考察，發(fā)現(xiàn)以PPA為酸性介質(zhì)對烷氧基取代反應(yīng)具有相對較高的選擇性。盡管α-烷氧基酮的整體收率不高，但是對1,4-四氫萘酮和安息香醚類化合物可以得到較滿意的收率，這也為合成多種取代基的安息香醚類化合物提供了一種新方法。

Scheme 3

本文對該反應(yīng)提出了可能的反應(yīng)機理。該新方法擴大了二乙酰氧基碘苯在有機合成中的應(yīng)用范圍。

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[16]2a：1H NMRδ: 7.95(d,J=7.5 Hz, 2H), 7.58(t,J=7.4 Hz, 1H), 7.47(t,J=7.0 Hz, 2H), 4.75(s, 2H), 3.65(q,J=7.0 Hz, 2H), 1.29(t,J=7.0 Hz, 3H)．2b：1H NMR δ: 7.95(d,J=8.9 Hz, 2H), 6.94(d,J=8.9 Hz, 2H), 4.69(s, 2H), 3.87(s, 3H), 3.64(q,J=7.0 Hz, 2H), 1.28(t,J=7.0 Hz, 3H);13C NMRδ: 195.2, 163.8, 130.4, 128.2, 113.9, 73.6, 67.3, 55.6, 15.2; IRν: 2 980, 2 918, 1 696, 1 600, 1 573, 1 514, 1 256, 1 236, 1 138, 975, 860, 810, 607, 579 cm-1; EI-MSm/z： 194.2c：1H NMRδ: 7.84(d,J=8 Hz, 2H), 7.26(d,J=8．0 Hz, 2H), 4.72(s, 2H), 3.64(q,J=7.0 Hz, 2H), 2.41(s, 3H), 1.28(t,J=7.0 Hz, 3H);13C NMRδ: 196.3, 144.4, 132.7, 129.4, 128.1, 73.6, 67.3, 21.8, 15.2; IRν: 2 976, 2 926, 1 697, 1 608, 1 411, 1 285, 1 232, 1 176, 1 125, 971, 812, 754 cm-1; EI-MSm/z: 178.2d：1H NMRδ: 7.90(d,J=8.5 Hz, 2H), 7.44(d,J=8.5 Hz, 2H), 4.69(s, 2H), 3.63(q,J=7.0 Hz, 2H), 1.28(t,J=7.0 Hz, 3H);13C NMRδ: 195.8, 140.1, 133.5, 129.7, 129.1, 73.8, 67.4, 15.2; IRν： 2 976, 2 920, 1 682, 1 592, 1 425, 1 322, 1 283, 1 092, 1 015, 853, 762 cm-1; EI-MSm/z: 198.2e：1H NMRδ: 8.32(d,J=8.8 Hz, 2H), 8.13(d,J=8.8 Hz, 2H), 4.73(s, 2H), 3.65(q,J=7.0 Hz, 2H), 1.28(t,J=7.0 Hz, 3H);13C NMRδ: 195.8, 150.6, 139.6, 129.4, 123.9, 74.2, 67.6, 15.1; IRν: 2 982, 2 915, 1 707, 1 521, 1 349, 1 219, 1 140, 978, 855, 747 cm-1; EI-MSm/z: 209.2f：1H NMRδ: 4.33(s, 2H), 3.54(q,J=7.1 Hz, 2H), 1.27(t,J=7.1 Hz, 3H), 1.17(s, 9H);13C NMRδ: 211.9, 71.5, 67.0, 42.9, 26.3, 15.1; IRν: 2 973, 2 934, 2 873, 1 721, 1 480, 1 367, 1 151, 1 059, 993, 852, 779 cm-1; EI-MSm/z: 144.2g： 1H NMRδ: 8.08(t,J=7.3 Hz, 2H), 7.60(t,J=7.4 Hz, 1H), 7.47(t,J=7.7 Hz, 2H), 4.68(q,J=6.9 Hz, 1H), 3.55(dq,J=8.9 Hz, 6.9 Hz, 1H), 3.49(dq,J=8.9 Hz, 7.0 Hz, 1H), 1.50(d,J=7.0 Hz, 3H), 1.22(t,J=7.0 Hz, 3H);13C NMRδ: 201.2, 135.0, 133.3, 128.9, 128.6, 79.2, 65.3, 18.9, 15.4; IRν: 2 964, 2 931, 1 695, 1 597, 1 449, 1 261, 1 116, 1 084, 1 026, 798, 702 cm-1; EI-MSm/z: 178.2h:1H NMRδ: 8.01(d,J=7.4 Hz, 2H), 7.46～7.50(m, 3H), 7.38(t,J=7.7 Hz, 2H), 7.34(t,J=7.5 Hz, 2H), 7.28(t,J=7.3 Hz, 1H), 5.58(s, 1H), 3.66～3.56(m, 2H), 1.28(t,J=7.0 Hz, 3H);13C NMRδ: 197.9, 133.3 130.3, 129.3, 128.9, 128.6, 128.5, 127.5, 85.5, 65.7, 15.4; IRν: 2 971, 2 927, 1 692, 1 597, 1 449, 1 290, 1 261, 1 109, 1 026, 800, 697 cm-1; EI-MSm/z: 240. 4：1H NMRδ: 4.49(s, 1H), 4.25～4.31(m, 4H), 3.67(q,J=7.0 Hz, 2H), 1.28～1.32(m, 9H);13C NMRδ: 166.8, 79.2, 67.0, 62.1, 15.1, 14.2; IRν: 2 983, 2 938, 1 745, 1 370, 1 279, 1 226, 1 178, 1 119, 1 030, 857 cm-1; EI-MSm/z: 218.6：1H NMRδ: 8.33(d,J=8.8 Hz, 2H)，8.12(d,J=8.8 Hz, 2H)， 4.71(s, 2H), 3.52(s, 3H)(表征數(shù)據(jù)與文獻[6]一致).