韓 鋒

（解放軍208醫(yī)院 高干科，吉林 長(zhǎng)春130061）

冠狀血管粥樣斑塊引起冠脈栓塞、狹窄是引起冠心病患者急性冠狀事件并引發(fā)死亡的重要原因，許多研究表明凝血功能異常是缺血性心肌病發(fā)生的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，并且與炎癥息息相關(guān)。但凝血因子是否能作為一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因子對(duì)心血管意外的預(yù)測(cè)能力目前尚不明確。為了進(jìn)一步研究凝血因子在冠狀血管疾?。╟oronary artery disease CAD）患者發(fā)生急性冠狀事件中的作用［1］，我們對(duì)血管性血友病因子（vWF）、纖維蛋白原（Fibrinogen）、D－二聚體（D－dimer）、纖溶酶－抗纖溶酶產(chǎn)物（PAP）、凝血酶－抗凝血酶復(fù)合物（TAT）進(jìn)行了研究［2－4］。本研究中，我們除了對(duì)這些凝血因子和發(fā)生冠心病患者發(fā)生心血管意外的關(guān)系進(jìn)行了探討，也對(duì)它們和炎癥介質(zhì)之間的關(guān)系進(jìn)行了研究，以評(píng)價(jià)凝血因子是否可作為一種預(yù)測(cè)血管意外發(fā)生的獨(dú)立因素。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 在我院高干科就診的患者，入選標(biāo)準(zhǔn)：冠狀血管造影檢查診斷為冠心病的患者，左冠脈主干、左前降支（含主要對(duì)角支）、回旋支（含主要鈍緣支）或右冠脈（含后降支或左室后側(cè)支）中至少有一支主要冠狀血管狹窄程度大于30%。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有糖尿病、肝、腎、甲狀腺疾病、近3個(gè)月內(nèi)有大手術(shù)或嚴(yán)重創(chuàng)傷史、體循環(huán)血栓栓塞性疾病、出血性疾病、自身免疫性疾病、全身感染性疾病、妊娠、惡性腫瘤患者。②心臟瓣膜疾病，心肌病。③使用口服抗凝藥。急性冠脈綜合征定義為急性心肌梗死或者是不穩(wěn)定的心絞痛。由臨床醫(yī)生收集患者的一般情況和治療方案。研究觀察指標(biāo)主要有纖維蛋白原，vWF，TAT，PAP復(fù)合物（n＝1068），D－dimer（796，75%）。患者采用門診（87%）和電話隨訪的方式，平均隨訪時(shí)間為6.6個(gè)年（3－7.6年），11名患者在隨訪過程中消失，排除研究之外。隨訪信息主要包括了①死于心血管意外。②非致死性的心肌梗死。③非致命性的心源性休克。④心梗引起的心力衰竭或者室性心律不齊。本研究獲得了我院論理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者研究時(shí)均簽了知情同意書。根據(jù)隨訪結(jié)果將患者分為三組，分別為①隨訪過程中無心血管意外。②隨訪過程中因心血管意外事件死亡。③發(fā)生非致死性的心血管事件。

1.2 試驗(yàn)方法 進(jìn)行研究后于清晨空腹肘靜脈采血5ml，置于EDTA二鈉抗凝管中，分離血漿，分裝成3管，4 000g離心10min，保存于－80度冰箱中待測(cè)。采用ELISA法檢測(cè)vWF、纖維蛋白原、TAT，PAP，D－Dimer，試劑盒自Cobenix公司定購。血漿結(jié)果用標(biāo)準(zhǔn)的百分?jǐn)?shù)表示。批內(nèi)、批間的變異系數(shù)均＜5%，每份樣品均設(shè)復(fù)孔。設(shè)備為：美國庫爾特ACL－200型全自動(dòng)血凝儀及配套試劑和上海太陽生物有限公司提供的進(jìn)口分裝試劑；EX18000全自動(dòng)酶標(biāo)儀。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 連續(xù)變量的檢驗(yàn)采用方差分析，分類變量，率的分析采用χ2檢驗(yàn)。對(duì)于偏態(tài)分布的變量采用對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換。凝血參數(shù)和人體學(xué)參數(shù)、代謝指標(biāo)、炎癥參數(shù)的關(guān)系檢驗(yàn)采用Pearson＇s相關(guān)分析（凝血因子三分位數(shù)）。凝血參數(shù)和心血管意外的發(fā)生率關(guān)系分析采用相對(duì)危險(xiǎn)回歸法（Cox模型）。使用軟件為SPSS16。P＜0.05為有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的人口學(xué)資料

共有1057名患者最終完成了隨訪研究，其中135名患者因心血管意外死亡，97名患者發(fā)生了非致死性的心血管意外（心肌梗死、心源性休克）。825名患者未發(fā)生心血管意外。49名患者死于其它疾病或者外傷?；颊咂骄挲g為61.5士10.2歲，77%患者為男性，30%患者在進(jìn)行研究時(shí)有急性冠狀綜合征表現(xiàn)，69.8%的患者為穩(wěn)定型心絞痛。發(fā)生心血管意外死亡的患者與未發(fā)生意外的二組患者相比，年齡較大，糖尿病所占的比例較高，而血漿高密度脂蛋白濃度較低，C反應(yīng)蛋白，白介素濃度較高（表1）。其他資料相比沒有明顯差別。

表1 患者的一般情況

2.2 凝血因子水平和其他心血管危險(xiǎn)因素的關(guān)系

vWF、D－dimer、PAP濃度隨著年齡的增長(zhǎng)而升高，纖維蛋白原、TAT水平與年齡無關(guān)（表2）。其他凝血功能參數(shù)和心血管影響因素的關(guān)系見表2。

表2 凝血功能參數(shù)和其他心血管影響因素的關(guān)系（表中為相關(guān)系數(shù)）

2.3 凝血因子和心血管疾病預(yù)后情況的關(guān)系

隨著凝血因子的三分位數(shù)的升高（中低高），心血管疾病引起的死亡率明顯升高?；颊叩男难芗膊∷劳雎逝c每一種凝血因子的水平都有相關(guān)性。其危害比如下：vWF為1.34，纖維蛋白原為1.55，TAT為1.32，D－dimer為1.43，PAP為1.46。最后對(duì)上述5個(gè)因子進(jìn)行了Cox逐步回歸分析發(fā)現(xiàn)僅有D－dimer和纖維蛋白原是發(fā)生心血管死亡的獨(dú)立影響因素，在多因素分析中，其危害比分別為1.27，1.29。

3 討論

冠脈粥樣硬化的發(fā)病的大多與不穩(wěn)定斑塊破裂有關(guān)，一旦斑塊發(fā)生破裂，會(huì)迅速招致出血和在破裂處形成血小板血栓，其后腔內(nèi)血栓的類型及臨床后果又表現(xiàn)為不同的三種情況；①破裂處的血栓不斷增大，突入管腔，最終使管腔接近或完全閉塞，心肌梗死。②血栓突入管腔，嚴(yán)重阻塞血流，單獨(dú)或與血管收縮因素并存導(dǎo)致心律失常，部分心肌梗死。③裂隙中的血栓長(zhǎng)入管腔［5］。血栓形成的類型及臨床后果與患者的凝血和纖溶活性有著密切的關(guān)系：在一定時(shí)間范圍內(nèi)，血栓的增長(zhǎng)和消退呈動(dòng)態(tài)變化的過程［6，7］。而通過上述研究結(jié)果，也證實(shí)了反應(yīng)凝血／纖溶狀態(tài)的這5個(gè)主要因子都是冠狀血管疾病患者意外死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。在這5個(gè)因素中，纖維蛋白原和D－dimer在多因素分析（cox）的分析中的預(yù)測(cè)作用最強(qiáng)。但這5種因素與非致死性的心血管意外沒有關(guān)系。研究還發(fā)現(xiàn)，vWF，D－dimers和PAP與年齡正相關(guān)。PAP與代謝性的指標(biāo)比如說MBI、甘油三脂水平負(fù)相關(guān)。5種凝血指標(biāo)都與急性炎癥產(chǎn)物，比如說C反應(yīng)蛋白，IL－6正相關(guān)。當(dāng)排除與心血管意外發(fā)生的其它因素后，除vWF外其它凝血因子與心血管意外引起的死亡仍顯著相關(guān)。同時(shí)5種凝血因素之間存在不同程度的正相關(guān)（表2），因?yàn)樗鼈兎謩e參與了凝血／纖溶的不同階段。在逐步回歸模型中，對(duì)所有的潛在因素進(jìn)行分析校正后，只有纖維蛋白原和D－dimer是引起心血管意外死亡的獨(dú)立影響因素。這是因?yàn)門AT和PAP復(fù)合的形成和D－dimer相關(guān)性明顯。美國心血管學(xué)會(huì)對(duì)凝血指標(biāo)和首次發(fā)生心血管意外的關(guān)系進(jìn)行了13年（平均）的隨訪跟蹤合，發(fā)現(xiàn)在所研究的11項(xiàng)指標(biāo)中，僅有D－dimer和纖維蛋白原，纖溶酶原激活物抑制劑和凝血因子Ⅷ是顯著的影響因素，這和本研究的結(jié)果是一致的。冠心病患者心血管意外致死的主要原因是粥樣硬化斑塊部位的血栓形成。在過程中D－dimers表達(dá)了一種高凝狀態(tài)，而纖維蛋白原在血液凝固中起重要作用，同時(shí)也與其作用炎癥產(chǎn)物的作用有關(guān)。D－Dimer為絞鏈纖維蛋白經(jīng)纖溶酶降解后產(chǎn)生的特異性分了標(biāo)記物，含有纖維蛋白的殘留部分，在無Ca2＋條件下較為穩(wěn)定，半衰期大于3h，正常參考值為0.131±0.025mg／L。血栓前狀態(tài)及有血栓形成傾向之疾病D－Dimer升高，血栓病如急性心肌梗死、腦血栓形成時(shí)D－Dimer顯著升高。而在排除了C反應(yīng)蛋白后，纖維蛋白原仍與心血管意外死亡有關(guān)，說明纖維蛋白原和C反應(yīng)蛋白在炎癥中作用是不同的。纖維蛋白原經(jīng)凝血酶作用丟失FPA和FPB，剩余的纖維蛋白單體可以相互聚合，形成可溶性纖維蛋白單體多聚體，TpP值升高見于血栓前狀態(tài)和血栓性疾病，如急性心肌梗死、腦卒中。據(jù)一組TpP值升高的115例有胸痛癥狀的患者中，胸痛發(fā)作6h內(nèi)的早期急性心肌梗死占88%，發(fā)作6h后的晚期急性心肌梗死占25%，不穩(wěn)定性心絞痛患者占63%，心絞痛者占50%，房顫者占占60%，心衰者占67%，非心臟病胸痛者占50%。因此，纖維蛋白原也是一種敏感而特異的指標(biāo)。

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