徐 雁 丁小強(qiáng) 鄒建洲 劉中華 陳月梅 沈 波 徐少偉

維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)的患病率明顯高于正常人群，且為患者主要死因［1］。因此，早期診斷和有效防治 CVD具有重要意義。目前常用的心臟超聲及心臟導(dǎo)管檢查往往不能發(fā)現(xiàn)MHD患者早期病變，或給患者帶來(lái)一定創(chuàng)傷。尋找無(wú)創(chuàng)、能發(fā)現(xiàn)早期病變的方法對(duì)診斷和評(píng)價(jià)預(yù)后具有重要的臨床意義。腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)是 CVD診斷、預(yù)后判斷和療效評(píng)價(jià)的重要生物學(xué)指標(biāo)［2］。氨基末端腦鈉肽(amino-terminal pro-B-natriuretic peptide，NT-proBNP)是 BNP同一激素前體的不同降解片段，與BNP等摩爾分泌，與BNP相比半衰期長(zhǎng)、敏感性高、體外相對(duì)穩(wěn)定、透析器清除少、易于檢測(cè)且測(cè)試結(jié)果在實(shí)驗(yàn)室之間有可比性［3］。為此，我們測(cè)定了MHD患者血清NT-proBNP水平，并探討其可能的影響因素，與CVD及營(yíng)養(yǎng)不良的關(guān)系。

對(duì)象與方法

研究對(duì)象 2011年1月復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院血液凈化中心MHD患者130例。

(1)入選標(biāo)準(zhǔn):行MHD治療3月以上，年齡＞18歲且病情穩(wěn)定的患者。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):嚴(yán)重心力衰竭、肝臟疾病、嚴(yán)重感染、活動(dòng)性結(jié)核、惡性腫瘤、活動(dòng)性炎癥性疾病服免疫抑制劑者;近1月有急性心血管事件;腹膜透析、腎移植轉(zhuǎn)為HD者;近期手術(shù)或輸血史;不愿參與研究者。(3)透析方式:均采用一次性透析器，膜材料為聚砜膜，面積1.2～1.5 m2。透析用水為反滲水，標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫鹽透析液，透析液流量為 500 ml/min，血流量200～300 ml/min，3 次/周，4～5h/次。采用普通肝素或低分子肝素抗凝。血管通路均為自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺或中心靜脈置管?；颊咴l(fā)病包括慢性腎小球腎炎 70例(53.8%)，糖尿病腎病 26例(20%)，高血壓腎損害12例(9.2%)，多囊腎8例(6.2%)，梗阻性腎病3例(2.3%)，馬兜鈴酸腎病3例(2.3%)，慢性腎盂腎炎2例(1.5%)，狼瘡性腎炎2例(1.5%)，其他4例(3.1%)。

CVD指既往確診心肌梗死、心絞痛、心力衰竭、腦出血、腦梗死等疾病或接受過血管重建術(shù)者(包括心臟血管和外周血管)。

本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試對(duì)象均簽署知情同意書。

方法

臨床資料年齡、性別、促紅細(xì)胞生成素(EPO)用量、吸煙史、糖尿病史和心血管病史及透析等相關(guān)資料。體質(zhì)量指數(shù)(BMI)=體重(kg)/身高(m2)。用單室模型尿素清除指數(shù)(spKt/V)評(píng)價(jià)透析充分性。

實(shí)驗(yàn)室檢查常規(guī)方法檢測(cè)血紅蛋白(Hb)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血清肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、尿酸、鈣、磷、全段甲狀旁腺素(iPTH)、白蛋白、前白蛋白、三酰甘油(TG)、總膽固醇(CH)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、轉(zhuǎn)鐵蛋白、鐵蛋白和高敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)。電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)肌鈣蛋白T(cTnT)。

血清NT-proBNP測(cè)定 患者于周中透析的透前空腹靜脈采血2 ml，采用電化學(xué)發(fā)光法在Roche Elecsys 2010分析儀上測(cè)定，測(cè)定范圍為5～35 000 pg/ml，參考范圍為:＜75歲者 NT-proBNP＜125 pg/ml;≥75歲者 NT-proBNP ＜450 pg/ml。

頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(intima-media thickness，IMT)測(cè)量 HD結(jié)束后用Philips SD800超聲儀測(cè)定IMT，探頭頻率7.5 MHz。患者仰臥位，選擇頸總動(dòng)脈遠(yuǎn)端近分叉部1cm，分叉部及頸內(nèi)動(dòng)脈起始部上方1 cm處后壁進(jìn)行測(cè)量。從頸根部開始向上逐段連續(xù)觀察頸總動(dòng)脈及分叉處的橫軸和縱軸實(shí)時(shí)二維圖像，取舒張末期圖像，測(cè)量從管腔內(nèi)膜內(nèi)表面至中膜外表面的垂直距離作為頸動(dòng)脈IMT。

超聲心動(dòng)圖檢查 MHD患者均在HD結(jié)束后2h內(nèi)行超聲心動(dòng)圖。由兩位有經(jīng)驗(yàn)的超聲科醫(yī)師進(jìn)行，采用PHILLIPSIE33型彩色多普勒超聲心動(dòng)圖儀，探頭頻率3.5 MHz。受檢者左側(cè)臥位，在胸骨旁標(biāo)準(zhǔn)左心室長(zhǎng)軸觀。采用美國(guó)超聲心動(dòng)圖協(xié)會(huì)推薦方法，測(cè)量收縮和舒張期室壁厚度、左心室內(nèi)徑變化和左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)，數(shù)據(jù)均測(cè)3個(gè)心動(dòng)周期，取其平均值。應(yīng)用Devereux公式計(jì)算左心室心肌質(zhì)量(left ventricular mass，LVM)，LVM(g)=0.8 ×1.04［(左心室舒張末期內(nèi)徑+左心室后壁厚度+室間隔厚度)3－左心室舒張末期內(nèi)徑3］+0.6。左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)=LVM/身高2.7［4］。左心室肥大(left ventricular hypertrophy，LVH)診斷定義為:LVMI男性 ＞50 g/m2.7，女性 ＞47 g/m2.7。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 用SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)性變量先進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)。正態(tài)分布的連續(xù)變量采用±s表示;偏態(tài)分布的連續(xù)變量采用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，人口數(shù)據(jù)用構(gòu)成比表示。用兩獨(dú)立樣本非參數(shù)檢驗(yàn)、獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)比較組間差異。用Spearman相關(guān)和線性回歸分析NT-proBNP與各指標(biāo)之間的相關(guān)性。用受試者工作特征(ROC)曲線分析NT-proBNP與LVH之間的相關(guān)性。所有P值均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有可信區(qū)間為95%。

結(jié) 果

患者一般資料130例MHD患者，其中男性66例，女性64例，平均62.5歲(54～71歲)。其中61例(46.9%)患者合并 CVD，其中心肌梗死11例(18.0%)，心絞痛6例(9.8%)，心力衰竭10例(16.4%)，腦梗死 19例(31.1%)，腦出血 11例(18.0%)，外周血管病4例(6.6%)。患者臨床資料及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果見表1。

表1 維持性血液透析患者血清氨基末端腦鈉肽水平相關(guān)因素的單變量分析

血清NT-proBNP水平 全部患者血清NT-proBNP中位數(shù)為 3 715.5 pg/ml(1 701.3～11 586.8 pg/ml)，皆高于正常參考值。男性患者NT-proBNP中位數(shù)為4 175.0 pg/ml(1 645.5～13 105.5 pg/ml)，女性患者 NT-proBNP中位數(shù)為3 541.0 pg/ml(1 749.0～10 971.5 pg/ml)，兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.792)。22位患者年齡≥75歲，NT-proBNP中位數(shù)為 3 861.5 pg/ml(1 972.5～10 845.3 pg/ml);108例患者＜75歲，NT-proBNP中位數(shù)為3 715.0 pg/ml(1 630.0～12 033.0 pg/ml)，兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.884)。其中合并CVD的患者血清NT-proBNP水平明顯高于無(wú)CVD者［4 649 pg/ml(2 920～14 069 pg/ml)vs3 006 pg/ml(1 457～7 478 pg/ml)，P=0.002)。Spearman相關(guān)分析顯示血清 NT-proBNP水平與年齡、收縮壓、hsCRP、cTnT、IMT及 LVMI呈正相關(guān)，與 BMI、血清前白蛋白、CH、TG、LDL-C及LVEF呈負(fù)相關(guān)，與透析齡、spKt/V、每周EPO劑量、舒張壓、血清白蛋白、BUN、SCr、鈣、磷、iPTH 及 Hb等無(wú)相關(guān)性(表1)。

血清NT-proBNP水平相關(guān)因素的線性回歸分析 多元線性回歸分析顯示cTnT、LVMI和收縮壓與血清NT-proBNP水平獨(dú)立相關(guān)(將單變量分析與NT-proBNP水平相關(guān)的變量及心血管病史、糖尿病史、吸煙史等作為自變量引入回歸方程，偏態(tài)分布資料進(jìn)行自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換)(表2)。

表2 血清NT-proBNP水平相關(guān)因素的線性回歸分析

NT-proBNP、cTnT及hsCRP與LVH的相關(guān)性針對(duì)LVH的ROC曲線分析顯示NT-proBNP的曲線下面積為0.787(95%CI 0.693～0.880，P＜0.001)，cTnT的曲線下面積為0.679(95%CI 0.569～0.788，P=0.003)，hsCRP的曲線下面積為0.659(95%CI 0.551～0.768，P=0.008)(圖1)。

圖1 血液透析患者NT-proBNP、cTnT及hsCRP與左心室肥大關(guān)系的ROC曲線

討 論

BNP又稱B型利鈉肽，廣泛分布于腦、脊髓、心肺、消化道、泌尿生殖道等組織，心臟含量最高，心臟內(nèi)合成及分泌主要在心室［5］。心室容量和壓力負(fù)荷增加使室壁張力增高是刺激BNP在短時(shí)間內(nèi)分泌的主要因素［6］。NT-proBNP與BNP等摩爾分泌，BNP的半衰期為22 min，NT-proBNP約為60～120 min，故其血漿濃度較 BNP高約 2～10倍。NT-proBNP與BNP濃度高度相關(guān)，且因個(gè)體變異性小和體外穩(wěn)定性高等優(yōu)點(diǎn)，被認(rèn)為是心力衰竭理想的標(biāo)志物，更適用于輕、中度心力衰竭的診斷［3，7］。NT-proBNP升高在慢性腎臟病(CKD)患者中很常見，與CKD患者細(xì)胞外液容量增加、腎臟清除減少及伴隨的心臟疾病有關(guān)，其中心臟功能是解釋NT-proBNP升高的主要因素。NT-proBNP水平與MHD患者的左心室肥大和收縮功能不全呈明顯相關(guān)。在無(wú)癥狀的CKD患者還可能反映存在心肌缺血［3，8，9］。NT-proBNP 在室壁張力增高時(shí)分泌增加，可能為體內(nèi)容量狀態(tài)的標(biāo)志物。NT-proBNP對(duì)HD患者心血管事件發(fā)生率、死亡率的預(yù)測(cè)價(jià)值已被研究證實(shí)［10］。

本研究顯示所有患者血清NT-proBNP水平均升高，與以往研究結(jié)果相符［11］。血清NT-proBNP水平與年齡呈正相關(guān)，可能與老年人左室僵硬度增加、腎小球和腎小管功能下降及代謝能力下降等有關(guān)［12］。但在年齡＞75歲和＜75歲的患者之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮可能與MHD患者腎功能、容量狀態(tài)及伴發(fā)的心臟疾病等影響了NT-proBNP水平。本研究男性和女性患者間NT-proBNP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與針對(duì)普通人群的研究結(jié)果女性NT-proBNP水平高于男性不同［13］。

本研究顯示血清NT-proBNP水平與收縮壓、cTnT、IMT及LVMI呈正相關(guān)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)，且多元線性回歸分析顯示cTnT、LVMI和收縮壓與血清NT-proBNP水平獨(dú)立相關(guān)，與既往研究結(jié)果一致［9，11，14］。說(shuō)明 MHD 患者長(zhǎng)期容量過負(fù)荷引起心臟前負(fù)荷增加，高血壓又使得心臟后負(fù)荷增加，心室壁張力增大刺激心室肌細(xì)胞合成BNP，因此血液中NT-proBNP水平升高。血清NT-proBNP水平可反應(yīng)患者心臟重量、形態(tài)的變化。血清NT-proBNP水平升高與MHD患者慢性心功能不全相關(guān)。cTnT是目前公認(rèn)的最敏感和特異的心肌損傷標(biāo)志物之一，MHD患者cTnT升高是亞臨床心肌損傷的標(biāo)志，如無(wú)癥狀性心肌缺血或心肌微小壞死及心肌纖維化等。此外，心力衰竭及 LVH也可引起 cTnT升高［11］。本研究 ROC曲線分析顯示 NT-proBNP與LVH的相關(guān)性高于cTnT，與 Wang［15］等的研究結(jié)果一致。IMT為公認(rèn)的亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化指標(biāo)，是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［16］，本研究NT-proBNP水平與IMT呈正相關(guān)。以上結(jié)果提示，NT-proBNP不僅與臨床心血管疾病顯著相關(guān)，而且與CVD重要的替代終點(diǎn)密切相關(guān)。

本研究還顯示血清NT-proBNP水平與hsCRP呈正相關(guān)，與 BMI、血清前白蛋白、TG、CH、LDL-C 呈負(fù)相關(guān)，與國(guó)外一些研究結(jié)果一致［14，17］。提示炎癥狀態(tài)和營(yíng)養(yǎng)不良在MHD患者心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展中起到重要作用。說(shuō)明傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素(如高血壓)和非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素共同促進(jìn)MHD患者CVD的發(fā)生。此外，MHD患者中BMI及血脂水平與NT-proBNP水平呈負(fù)相關(guān)，也屬于MHD患者的“逆流行病學(xué)”現(xiàn)象的表現(xiàn)之一。MHD患者低BMI和血清膽固醇降低也與患者的預(yù)后差相關(guān)［18］。NT-proBNP與血清白蛋白和前白蛋白之間的相關(guān)性不一致，可能由于白蛋白和前白蛋白的半衰期不同所致［17］。

綜上所述，MHD患者血清NT-proBNP水平顯著升高，且與患者LVH、慢性心功能不全及容量負(fù)荷等密切相關(guān)。其檢測(cè)方便，較超聲心動(dòng)圖測(cè)定LVM和LVEF相比變異性較小，在早期診斷中起重要作用。

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