陳文萃 綜述 王慶文 審校

免疫球蛋白輕鏈淀粉樣變性(immunoglobulin light chain amyloidosis，AL)即AL型淀粉樣變性，為最常見(jiàn)的原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性，年發(fā)病率約為8.9/百萬(wàn)人［1］。目前認(rèn)為AL型淀粉樣變性的發(fā)病主要與異常增生的漿細(xì)胞或B細(xì)胞克隆產(chǎn)生異常免疫球蛋白輕鏈——淀粉樣物質(zhì)前體，異常聚集形成淀粉樣纖維沉積在組織器官，通過(guò)物理及機(jī)械作用引起組織器官結(jié)構(gòu)損害及功能障礙。此外，輕鏈本身也具有細(xì)胞毒作用，能直接導(dǎo)致心肌細(xì)胞等損害［2］。AL型淀粉樣變性可累及多個(gè)組織器官，臨床表現(xiàn)亦不相同。70%AL型淀粉樣變性累及腎臟，臨床表現(xiàn)為腎病綜合征或急性腎損傷等;而心臟受累則表現(xiàn)為心肌肥厚，心電圖低電壓趨勢(shì)等，最終引起器官功能障礙，導(dǎo)致死亡。實(shí)驗(yàn)室檢查可能出現(xiàn)血、尿輕鏈的升高，免疫固定電泳顯示單克隆免疫球蛋白輕鏈陽(yáng)性，但組織活檢是確診AL型淀粉樣變性的金標(biāo)準(zhǔn)，其特異性表現(xiàn)為剛果紅染色陽(yáng)性并且在偏振光下觀察呈蘋(píng)果綠。理想治療方案應(yīng)從減少輕鏈生成、阻止淀粉樣纖維的聚集及促進(jìn)組織中沉積的淀粉樣物質(zhì)的吸收等方面著手。AL型淀粉樣變性預(yù)后差，其自然病程為1～2年，累及心臟者其中位生存期僅6月。近年來(lái)，新的化療方案及干細(xì)胞移植大幅提高了AL型淀粉樣變性治療的有效率、血液學(xué)緩解及器官反應(yīng)率，提高了患者的整體生存期及生活治療。本文就近年來(lái)AL型淀粉樣變性的化療及干細(xì)胞移植治療的進(jìn)展作一綜述。

化 療

適合干細(xì)胞移植患者的誘導(dǎo)治療 移植前誘導(dǎo)治療的主要目的是降低輕鏈負(fù)荷，從而在大劑量馬法蘭(HDM)化療前穩(wěn)定器官功能。同時(shí)，能否耐受化療也預(yù)示著患者對(duì)HDM的承受能力。但化療藥物的毒性可能加重器官功能障礙，從而導(dǎo)致干細(xì)胞移植不能如期進(jìn)行，因此目前對(duì)干細(xì)胞移植前是否先行誘導(dǎo)治療尚無(wú)定論。

Sanchorawala等［3］將 100例新診斷的 AL型淀粉樣變性患者隨機(jī)分為兩組，第一組直接行大劑量馬法蘭聯(lián)合干細(xì)胞移植(HDM/SCT)治療，第二組口服兩個(gè)療程的馬法蘭+潑尼松(MP)后再行HDM/SCT治療。平均隨訪45月，結(jié)果顯示兩組之間的總體生存率、血液學(xué)反應(yīng)率及器官改善情況無(wú)明顯區(qū)別。且第二組有部分患者因誘導(dǎo)治療過(guò)程中出現(xiàn)疾病進(jìn)展而無(wú)法行HDM/SCT治療，心臟受累患者更為明顯。而長(zhǎng)春新堿+表柔比星 +地塞米松(VAD)方案雖不影響干細(xì)胞的動(dòng)員及采集，但Perz等［4］研究結(jié)果提示HDM/SCT前予VAD方案化療并不能提高移植后的血液學(xué)緩解率，且心臟毒性較大，不建議AL型淀粉樣變性患者使用。大劑量地塞米松(Dex)3個(gè)療程誘導(dǎo)后行干細(xì)胞移植，能提高移植后的完全緩解率，但治療相關(guān)死亡率(TRM)也高達(dá)10%。

理想的移植前誘導(dǎo)治療應(yīng)該起效迅速且不良反應(yīng)小，同時(shí)避免使用烷基化藥物。硼替佐米聯(lián)合地塞米松(BD)治療AL型淀粉樣變性，血液學(xué)及器官反應(yīng)率高，且起效快，不良反應(yīng)相對(duì)輕微，是比較有前景移植前誘導(dǎo)化療方案。目前關(guān)于BD方案及大劑量Dex作為移植前誘導(dǎo)療效對(duì)比的隨機(jī)臨床試驗(yàn)已經(jīng)在荷蘭、比利時(shí)及德國(guó)等開(kāi)展。

不適合干細(xì)胞移植患者的化療 不適合行干細(xì)胞移植治療的患者可予含烷化劑的方案治療。既往常用的方案主要為MP或馬法蘭+地塞米松(MD)方案。MP方案雖然能提高AL型淀粉樣變性患者生存率，但血液學(xué)反應(yīng)率較低且時(shí)間較長(zhǎng)，中位反應(yīng)時(shí)間為7月;而MD方案的血液學(xué)反應(yīng)率相對(duì)較高(62%～67%)，其中完全緩解(CR)率為25%～33%，35%～ 48% 的患者獲得器官反應(yīng)［5，6］。心臟受累患者比例較高組，其總體反應(yīng)率也較低［7，8］。近年來(lái)，沙利度胺、雷那度胺及硼替佐米等新藥在臨床研究中顯示出更高的療效及安全性。

沙利度胺 沙利度胺單藥治療的耐受性差，療效不理想，不良反應(yīng)主要有乏力、嗜睡、液體潴留、便秘、體位性低血壓、外周神經(jīng)病變及腎功能損害等［9］。而聯(lián)合地塞米松或馬法蘭、環(huán)磷酰胺等藥物可有較好的療效。沙利度胺+環(huán)磷酰胺+地塞米松(CTD)治療75例晚期AL型淀粉樣變性患者(其中31例為初治)，74%患者獲得血液學(xué)反應(yīng)，其中21%為CR，獲得CR及部分緩解(PR)患者的3年總體生存率(OS)分別為100%及82%。TRM為4%，8%患者因?yàn)橹委熛嚓P(guān)不良反應(yīng)退出治療［10］。沙利度胺+馬法蘭+地塞米松(MTD)方案治療22例心臟受累嚴(yán)重而不能行干細(xì)胞移植的患者，8例患者獲得血液學(xué)反應(yīng)，4例患者心臟收縮功能改善，提示心臟收縮功能儲(chǔ)備較好的患者使用MTD方案治療是可行且有效的［11］。

雷那度胺 一項(xiàng)雷那度胺松治療23例AL型淀粉樣變性的患者(其中10例為初治)的研究顯示10例患者病情得到改善，并且雷那度胺聯(lián)合地塞米松用藥的療效顯著高于單用雷那度胺治療［12］。雷那度胺+馬法蘭+地塞米松(LMP)治療26例初治患者，血液學(xué)反應(yīng)發(fā)生率為58%，其中CR為23%，且雷那度胺劑量為15mg/d組的CR率達(dá)到42%。50%患者獲得器官反應(yīng)，而且器官反應(yīng)與血液學(xué)是否緩解密切相關(guān)［13］。接受雷那度胺+環(huán)磷酰胺+地塞米松(LCD)治療4個(gè)療程以上，血液學(xué)反應(yīng)率為60%，總體反應(yīng)率為87%。中位總體生存時(shí)間為16.1 月。

以硼替佐米為主的方案 硼替佐米為可逆性蛋白酶體抑制劑，可以選擇性地與蛋白酶體活性位點(diǎn)的蘇氨酸結(jié)合，可逆性抑制蛋白酶體26S亞單位的糜蛋白酶/胰蛋白酶活性，從而抑制蛋白質(zhì)降解(主要為與泛素結(jié)合的蛋白質(zhì))，影響細(xì)胞內(nèi)多個(gè)信號(hào)通路，引起細(xì)胞死亡。漿細(xì)胞合成異常折疊的輕鏈后，胞內(nèi)泛素蛋白酶體系統(tǒng)超負(fù)荷，對(duì)蛋白酶體抑制劑尤為敏感［14］。BD方案治療AL型淀粉樣變性，血液學(xué)及器官反應(yīng)率高，且反應(yīng)時(shí)間短。對(duì)于初治或其他治療方案治療后復(fù)發(fā)的患者仍有較好的療效(表1)［15-19］。BD方案治療18例初治AL型淀粉樣變性患者，其CR率達(dá)47%，獲得血液學(xué)反應(yīng)的中位時(shí)間僅為52d［20］。26例患者(18例為初治)經(jīng) BD方案治療總體反應(yīng)率54%，31%達(dá)CR，中位無(wú)疾病進(jìn)展生存期及總體生存期分別為5月及18.7月(CR患者尚未達(dá)觀察終點(diǎn)，未納入統(tǒng)計(jì))，中位反應(yīng)時(shí)間為7.5周，無(wú)3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生［15］。

此外，李娟等［16］以BD治療5例經(jīng)腎活檢確診為AL型淀粉樣變性的患者，2例在確診后14月死亡，1例病情穩(wěn)定，2例獲得血液學(xué)反應(yīng)，并且臟器功能得到改善。BD方案起效快，血液學(xué)反應(yīng)時(shí)間平均為1.5個(gè)療程，而器官反應(yīng)為2個(gè)療程。主要不良反應(yīng)為乏力、腹瀉或便秘、水腫加重等，無(wú)治療相關(guān)死亡。而翟勇平等［17］BD方案治療11例AL型淀粉樣變性(7例為初治)，中位治療時(shí)間為3個(gè)療程，33%的患者獲得至少一個(gè)以上器官反應(yīng)，中位反應(yīng)時(shí)間為2月，主要不良反應(yīng)為血小板減少、周圍神經(jīng)病變及帶狀皰疹等，但3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率較低。

表1 硼替佐米單用或聯(lián)合用藥方案治療AL型淀粉樣變性的療效

造血干細(xì)胞移植治療

自體外周血干細(xì)胞移植治療 迄今為止，HDM/SCT仍是AL型淀粉樣變性最有效的治療方案。盡管造血干細(xì)胞治療不能治愈AL型淀粉樣變性，但與化療相比:(1)完全緩解率高，而是否獲得完全緩解，是決定患者長(zhǎng)期預(yù)后的主要因素之一;(2)復(fù)發(fā)率低，維持疾病穩(wěn)定時(shí)間長(zhǎng);(3)干細(xì)胞移植后患者生活質(zhì)量提高，并且可以獲得長(zhǎng)期存活。資料顯示干細(xì)胞移植治療AL型淀粉樣變性患者的5年生存率達(dá)60%［18］，而移植后獲得CR的患者，10年存活率達(dá)50%以上。

國(guó)際血液與骨髓移植研究中心分析了來(lái)自各個(gè)中心的77例行干細(xì)胞移植的AL型淀粉樣變性患者，移植后1年及3年的存活率分別為66%及56%。但TRM卻高達(dá)18%，高于一些單中心研究的結(jié)果，這可能與選擇合適的患者有關(guān)［19］。近5年的研究結(jié)果顯示，選擇合適的移植患者，可使TRM降至5%左右。而另一項(xiàng)研究觀察了28例初治的患者，11例行干細(xì)胞移植治療，7例行化療，余8例在治療前死亡，3年總體生存率分別為64%及28%［21］。Sanchorawala等［22］對(duì) 53例AL型淀粉樣變性患者行干細(xì)胞移植，移植后6個(gè)月的血液學(xué)完全緩解率(HCR)為55%，而TRM為8%。Cibeira等［23］則對(duì)比了421例干細(xì)胞移植患者的長(zhǎng)期預(yù)后，81例患者在移植后1年死亡，其余的340例患者43%獲得CR，其中位無(wú)事件生存期、總體生存期及器官反應(yīng)率分別為8.3年、13.2年及78%，而未獲得CR患者分別為 2年、5.9年及 52% 。而Madan等［24］研究認(rèn)為，心臟受累患者減低馬法蘭劑量的干細(xì)胞移植亦可行，其中位總體生存期為54月，血液學(xué)緩解率為66%，心臟反應(yīng)率為44%，但TRM也高達(dá)16%。黃湘華等［25］報(bào)道了13例AL型淀粉樣變性患者行HDM/SCT治療，隨訪4～10月，血液學(xué)反應(yīng)率為61.5%，其中5例達(dá)CR(38.5%)，器官反應(yīng)率為53.8%。

移植后未獲得完全緩解的患者是否行序貫移植的問(wèn)題目前尚無(wú)定論。Sanchorawala等［22］對(duì)在行首次HDM/SCT后6個(gè)月未獲得HCR的17例患者行二次移植，6例(31%)獲得 HCR，1例在移植后100d內(nèi)死亡，TRM為6%。

同種異體干細(xì)胞移植及器官移植 一些臟器功能儲(chǔ)備較好的年輕患者(＜60歲)，在HDM/HCT后復(fù)發(fā)，也可考慮行同種異體造血干細(xì)胞移植。Guillaume等［26］最早于1997年報(bào)道了一例AL淀粉樣變性女性患者經(jīng)異基因骨髓移植后病情改善。2006年歐洲血液及骨髓移植小組報(bào)道了19例同種異體干細(xì)胞移植的AL型淀粉樣變性患者，其中15例為同種異基因，4例為同系同基因異體移植，平均隨訪19月，移植后1年的OS及無(wú)疾病進(jìn)展生存率(progression-free survival，PFS)分別為60%及53%，10例獲得血液學(xué)反應(yīng)，其中8例獲得完全緩解。7例患者獲得了長(zhǎng)期生存，其中5例患者出現(xiàn)移植物抗宿主病，提示移植物抗?jié){細(xì)胞增生在其中起到了重要的作用。但在減低預(yù)處理強(qiáng)度后，TRM仍高達(dá)40%，主要死于為心力衰竭及重度感染［27］。

而對(duì)于一些因器官受累嚴(yán)重，而不能首選干細(xì)胞移植的患者，器官移植聯(lián)合干細(xì)胞移植或化療也有一定的療效。12例心臟受累嚴(yán)重，而其他臟器受累不明顯的AL型淀粉樣變性患者，實(shí)行心臟移植聯(lián)合HDM/SCT或化療。4例在心臟移植后獲得CR。其余8例患者中，5例行HDM/SCT治療，1例MP方案化療，2例不能耐受后續(xù)治療，1年生存率為83%，與普通心臟移植患者相近［28］。Dey等［29］對(duì)8例因心臟受累嚴(yán)重而不能行干細(xì)胞移植AL型淀粉樣變性患者行心臟移植聯(lián)合HDM/SCT治療，5例在干細(xì)胞移植后獲得HCR，1例獲得血液學(xué)部分緩解。心臟移植后平均隨訪56月，5例患者獲得長(zhǎng)期存活且無(wú)復(fù)發(fā)。與非淀粉樣變性心臟移植患者相比，其7年存活率分別為60%及64%，且在移植后心臟中未見(jiàn)淀粉樣物質(zhì)的沉積。這提示心臟-自體干細(xì)胞序貫移植具有可行性。而Herrmann等［30］報(bào)道了19例行腎移植的淀粉樣變性患者，8例行腎移植-自體干細(xì)胞移植、6例行自體干細(xì)胞移植-腎移植、5例腎移植聯(lián)合非清髓治療，中位隨訪時(shí)間41.4月，79%的患者存活。第1組有5例患者因移植排斥死亡，第2組及第3組各有1例復(fù)發(fā)。移植術(shù)后中位生存期與總體生存期無(wú)差別，3組之間的存活率亦無(wú)區(qū)別。

復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性的治療

在干細(xì)胞移植或其他方案治療疾病仍進(jìn)展或復(fù)發(fā)的患者，需考慮更換治療方案。而近年來(lái)沙利度胺、雷那度胺、硼替佐米等新藥多作為二線及三線治療方案，對(duì)于一部分復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性，仍能獲得血液學(xué)及器官反應(yīng)，但其長(zhǎng)期療效有待進(jìn)一步觀察。

沙利度胺+地塞米松(TD)31例復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性患者采用沙利度胺+地塞米松方案進(jìn)行治療，48%患者獲得血液學(xué)反應(yīng)，其中19%獲得CR，26%患者獲得器官反應(yīng)，中位反應(yīng)時(shí)間為3.6月［31］。而16 例 HDM/SCT 治療后未獲得血液學(xué)反應(yīng)的患者，經(jīng)TD方案治療9個(gè)療程后，13例獲得了血液學(xué)反應(yīng)，2年生存率為84%［32］。

雷那度胺+地塞米松(LD) 目前主要用于其他藥物治療無(wú)效或治療后復(fù)發(fā)的難治性AL型淀粉樣變性的治療，現(xiàn)有相關(guān)報(bào)道均為小樣本研究。雷那度胺聯(lián)合或不聯(lián)合地塞米松治療的血液學(xué)反應(yīng)率為41%～47%，獲得血液學(xué)反應(yīng)的中位時(shí)間為6個(gè)療程左右。雷那度胺聯(lián)合地塞米松治療34例AL淀粉樣變性(19例曾行HDM/SCT治療，7例曾沙利度胺化療)患者，24例完成了3個(gè)療程的治療，總體的血液學(xué)反應(yīng)率達(dá) 67%，其中 7例(29%)獲得 HCR［33］。

Pomalidomide也為沙利度胺的衍生物，目前研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)多發(fā)性骨髓瘤、骨髓纖維化及胰腺癌等有改善作用，而用于治療AL型淀粉樣變性較少。25例既往行HDM/SCT、雷那度胺或沙利度胺治療的AL患者服用Pomalidomide及地塞米松治療，隨訪12月，總體的血液學(xué)反應(yīng)率為47%，給研究其應(yīng)用于治療AL型淀粉樣變性提供了良好的基礎(chǔ)。

硼替佐米 HDM/SCT移植后復(fù)發(fā)的患者經(jīng)硼替佐米治療后血輕鏈降至正常，并且受累組織器官得到改善［34］。Kastritis等［35］初期研究結(jié)果顯示，18例患者(11例為復(fù)發(fā))經(jīng)BD方案治療后，血液學(xué)反應(yīng)率及CR率分別為94%及44%。Wechalekar等［36］報(bào)道了20例復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性，經(jīng)硼替佐米治療1～6個(gè)療程(9例聯(lián)用地塞米松)，HCR為 15%，PR率達(dá) 65%。2010年，Kastritis等［15］分析了94例 AL型淀粉樣變性患者(其中65%為復(fù)發(fā)難治，且合并心臟受累)經(jīng)BD方案(硼替佐米 1.3mg/m2+ 地塞米松 40mg，1d、4d、8d、11d)化療后，71%獲得了血液學(xué)反應(yīng)，其中CR率為25%。29%的患者獲得心臟反應(yīng)，1年生存率達(dá)76%。而Reece等［37］對(duì)比硼替佐米兩種治療方案對(duì)復(fù)發(fā)難治性AL型淀粉樣變性的療效(硼替佐米1.6mg/m2，1d、8d、15d、22d，35d 為一個(gè)療程或 1.3mg/m2，1d、4d、8d、11d，21d 為一個(gè)療程)血液學(xué)反應(yīng)率分別為68.8%及66.7%(CR率分別為37.5%及24.2%)，1年生存率分別為93.8%及84%，3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率分別為79%及50%，因此而退出/減量?jī)山M分別為38%/53%及28%/22%，提示兩種治療方案均有較好的療效及耐受性。

支持治療

支持治療是改善患者癥狀，提高生活質(zhì)量的重要手段。低血壓患者可考慮使用米多君升壓治療，但往往效果不明顯。而利尿劑則是雙刃劍，在減輕水腫，改善心臟前負(fù)荷的同時(shí)，可能引起血管內(nèi)容量減少，而引起低血壓。而一部分頑固性水腫患者，利尿效果差。Hoyer等［38］應(yīng)用貝伐單抗治療1例頑固性水腫及胸腔積液的AL型淀粉樣變性患者，取得了較好的效果。

影響預(yù)后的因素

AL型淀粉樣變性患者的預(yù)后與年齡、體力狀態(tài)、心臟受累的程度、游離輕鏈的水平、血尿酸及受累器官數(shù)目及漿細(xì)胞負(fù)荷等密切相關(guān)。其中心臟受累嚴(yán)重程度是決定患者預(yù)后的最關(guān)鍵因素，心室壁增厚、舒張功能異常、射血分?jǐn)?shù)下降及心肌勞損等均提示預(yù)后不良［39］。心臟分子標(biāo)記物肌鈣蛋白I或T(TnI或TnT)及腦鈉肽(BNP)或N端前腦鈉肽(NT-proBNP)是評(píng)價(jià)心功能的重要指標(biāo)，是決定AL型淀粉樣變性患者的預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。根據(jù)TnT及BNP是否高于正常，將新診斷的AL型淀粉樣變性患者分為3期，心臟分期為3期的患者的生存率明顯低于前二者［40］。隨訪的868例淀粉樣變性患者中，75%死于心臟淀粉樣變性［41］。

此外，梅奧中心回顧性分析229例適合干細(xì)胞移植的AL型淀粉樣變性患者，平均隨訪52月，中位生存期為42月，而AL型淀粉變性總體中位生存期僅為18月，因此適合干細(xì)胞移植，也提示預(yù)后較好［42］。

治療方案的選擇

AL型淀粉樣變性多見(jiàn)于40歲以上的中老年人，起病時(shí)病情輕重程度不一，因此治療方案的選擇應(yīng)高度個(gè)體化。需綜合考慮患者的年齡、器官功能狀態(tài)，尤其是心、肺、肝、腎臟等重要臟器功能，及治療的不良反應(yīng)及毒性，制定合適的治療方案，而對(duì)于有條件行干細(xì)胞移植治療的患者，應(yīng)首選干細(xì)胞移植治療(圖1)。

圖1 AL型淀粉樣變性患者治療方案的選擇［41］

小結(jié):近年來(lái)，AL型淀粉樣變性在化療及干細(xì)胞移植治療方面取得較大進(jìn)展。除傳統(tǒng)的馬法蘭、地塞米松等方案外，沙利度胺、雷那度胺及硼替佐米等新型化療藥物也取得了令人振奮的效果，對(duì)初治或復(fù)發(fā)難治的患者均有一定的療效。隨著干細(xì)胞移植的開(kāi)展及選擇適合的移植患者，在提高了生存率的同時(shí)也大大降低治療相關(guān)死亡的發(fā)生。自體外周血干細(xì)胞移植能提高患者總體生存率及生活質(zhì)量，對(duì)于有條件的患者應(yīng)作為首選治療。綜合考慮各種因素，選擇合適的高度個(gè)體化的治療方案，但早期診斷仍是治療的關(guān)鍵。

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