★ 劉恩位 劉地發(fā) 李志勇 楊小玲 (江西青峰藥物研究有限公司 贛州341000)

法莫替丁鈣鎂咀嚼片有關(guān)物質(zhì)控制工藝研究

★ 劉恩位*劉地發(fā) 李志勇 楊小玲＊＊(江西青峰藥物研究有限公司 贛州341000)

目的:對(duì)法莫替丁鈣鎂咀嚼片制備工藝進(jìn)行系統(tǒng)研究，確定能夠控制該產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)的制備工藝。方法:通過(guò)分析法莫替丁鈣鎂咀嚼片處方的組成，找出影響產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)的因素。應(yīng)用β-環(huán)糊精與羥丙基β-環(huán)糊精分別包合研究，找出最佳的包合技術(shù)，而后采用分別制粒方法，從而解決法莫替丁鈣鎂咀嚼片有關(guān)物質(zhì)不合格問(wèn)題。結(jié)果:法莫替丁鈣鎂咀嚼片有關(guān)物質(zhì)不合格是由法莫替丁與氫氧化鎂相結(jié)合引起的，采用羥丙基β-環(huán)糊精包合技術(shù)制成的法莫替丁鈣鎂咀嚼片的有關(guān)物質(zhì)得到了很好的解決。結(jié)論:該有關(guān)物質(zhì)控制工藝穩(wěn)定，可行，可操作性強(qiáng)，可以運(yùn)用于法莫替丁鈣鎂咀嚼片的大生產(chǎn)。

法莫替丁鈣鎂咀嚼片;有關(guān)物質(zhì);羥丙基β-環(huán)糊精包合

法莫替丁鈣鎂咀嚼片是法莫替丁片的改劑型品種，它是由法莫替丁、碳酸鈣、氫氧化鎂組成的復(fù)方制劑。法莫替丁為組胺H2受體拮抗劑，對(duì)胃酸、胃蛋白酶的分泌有抑制作用，能減少胃酸的產(chǎn)生。碳酸鈣和氫氧化鎂是抗酸劑，能中和已經(jīng)產(chǎn)生的胃酸。三者共同作用能達(dá)到減輕胃灼熱(燒心)癥狀的作用［1］。伴隨法莫替丁鈣鎂咀嚼片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高，增加了法莫替丁有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)。但是長(zhǎng)期以來(lái)，由于受到生產(chǎn)工藝制約以及物料質(zhì)量的影響，我廠生產(chǎn)的法莫替丁鈣鎂咀嚼片的有關(guān)物質(zhì)一直不能得到有效控制。法莫替丁原料有關(guān)物質(zhì)為0．21%，但經(jīng)過(guò)與輔料制粒后，顆粒的有關(guān)物質(zhì)卻升至4．0%－8．0%，大大高于企業(yè)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)(≤2．0%)。針對(duì)上述問(wèn)題，我們對(duì)法莫替丁鈣鎂咀嚼片的生產(chǎn)工藝進(jìn)行了改進(jìn)。

1原輔料與儀器設(shè)備

法莫替丁(重慶青陽(yáng)藥業(yè)有限公司)，碳酸鈣(上海諾成藥業(yè)有限公司)，氫氧化鎂(江蘇鵬鷂藥業(yè)有限公司)，甘露醇(廣西南寧化學(xué)制藥有限公司)，羥丙基β-環(huán)糊精(西安德立生物化工有限公司)，β-環(huán)糊精(安徽山河藥業(yè)有限公司)，羥丙甲纖維素50型(安徽山河藥業(yè)有限公司)，硬脂酸鎂(安徽山河藥業(yè)有限公司)。

BC-SZ 12B型恒溫?cái)嚢杵?上海貝凱生物化工設(shè)備有限公司)，CT-C-O熱循環(huán)烘箱(常州市金陵干燥設(shè)備有限公司)，HLSHZ-6A濕法混合制粒機(jī)(北京航空制造研究所)，DPP-平板鋁塑泡罩機(jī)(瑞安市晨永制藥機(jī)械有限公司)，ZP-9型旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(上海天駒制藥機(jī)械有限公司)，PVC(江中包裝材料廠)，鋁箔(南昌雅太藥用包裝有限公司)，Waters 2695液相色譜儀，德國(guó)Binder KBF型藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)儀。

2 質(zhì)量控制

2．1 法莫替丁含量測(cè)定方法［1］按照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)(YBH00602008)，測(cè)定法莫替丁鈣鎂咀嚼含量，法莫替丁應(yīng)為標(biāo)示量的90．0% －110．0%。

2．2 法莫替丁有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法［1］按照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)(YBH00602008)，測(cè)定法莫替丁鈣鎂咀嚼有關(guān)物質(zhì)，供試品溶液如有雜峰，各雜質(zhì)峰面積總和不得大于對(duì)照品溶液主峰面積(2%)。

3 法莫替丁鈣鎂咀嚼片有關(guān)物質(zhì)的影響因素研究

法莫替丁鈣鎂咀嚼片是由法莫替丁、碳酸鈣、氫氧化鎂、甘露醇、10%羥丙甲纖維素95%乙醇溶液、硬脂酸鎂組成。原來(lái)的制備工藝為法莫替丁與碳酸鈣、氫氧化鎂、甘露醇混勻，用10%羥丙甲纖維素95%乙醇溶液制粒，制粒后按照法莫替丁鈣鎂咀嚼片含量測(cè)定方法及有關(guān)物質(zhì)檢查方法進(jìn)行了測(cè)定，雖然法莫替丁含量符合要求，但其有關(guān)物質(zhì)達(dá)到了5．5%(標(biāo)準(zhǔn)2．0%)，大大高于企業(yè)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)(≤2．0%)。說(shuō)明該種制粒工藝會(huì)對(duì)法莫替丁產(chǎn)生破壞，推測(cè)原因可能是法莫替丁與處方中的某種輔料混合時(shí)發(fā)生了反應(yīng)。

據(jù)此，我們采用法莫替丁原料分別與處方中各輔料進(jìn)行獨(dú)立混合，分別檢測(cè)每次混合后物料的有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果表1:從表1有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)結(jié)果可以看出，我們的猜想是正確的，法莫替丁與氫氧化鎂混合后引起有關(guān)物質(zhì)升高。有必要避免法莫替丁與氫氧化鎂的直接接觸，我們采用的方法是將法莫替丁原料先用環(huán)糊精進(jìn)行包合。

表1 法莫替丁與各輔料混合后有關(guān)物質(zhì)情況

4 法莫替丁原料環(huán)糊精包合工藝的研究

4．1 包合工藝研究 常用的包合物為環(huán)糊精與環(huán)糊精衍生物，環(huán)糊精中β-環(huán)糊精最為常用，環(huán)糊精衍生物中β-環(huán)糊精經(jīng)甲基化后水溶性增大，產(chǎn)物既溶于水，又溶于有機(jī)溶劑，但在乙醇中溶解為β-環(huán)糊精的15倍［2］，故我們選擇羥丙基 β-環(huán)糊精乙醇溶液與β-環(huán)糊精水溶液分別包合法莫替丁原料，然后分別測(cè)定包合物的含量、有關(guān)物質(zhì)，經(jīng)鋁箔包裝，在溫度40℃ ±2℃，相對(duì)濕度75% ±5%進(jìn)行加速試驗(yàn)。具體包合工藝見(jiàn)表2。

表2 法莫替丁原料的包合工藝

4．2 加速試驗(yàn)結(jié)果 見(jiàn)表3。

表3 包合物加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)

從表3中可見(jiàn)，采用β-環(huán)糊精與羥丙基β-環(huán)糊精包合法莫替丁，兩包合物法莫替丁的含量均穩(wěn)定。但是用β-環(huán)糊精包合的法莫替丁，加速一個(gè)月后，有關(guān)物質(zhì)嚴(yán)重超標(biāo)。而用羥丙基β-環(huán)糊精包合的法莫替丁，有關(guān)物質(zhì)低，且加速6個(gè)月后仍然保持穩(wěn)定。因此，我們選擇羥丙基β-環(huán)糊精作為法莫替丁的包合介質(zhì)。

5 法莫替丁鈣鎂咀嚼片制粒工藝的研究

5．1 制粒工藝 經(jīng)有關(guān)物質(zhì)的影響因素研究得出，法莫替丁與氫氧化鎂直接混合，會(huì)引起有關(guān)物質(zhì)升高，所以制粒時(shí)，將上述已包合的法莫替丁包合物與氫氧化鎂兩者分別制粒，制粒處方見(jiàn)表4:Ⅰ部分與Ⅱ部分分別用10%HPMC95%乙醇溶液制粒，在40－50℃干燥，將Ⅰ部分顆粒與Ⅱ部分顆粒外加0．5%硬脂酸鎂總混，測(cè)定法莫替丁含量，壓片，鋁塑包裝。

表4 法莫替丁鈣鎂咀嚼片制粒處方

5．2 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn) 加速試驗(yàn):取制備工藝改進(jìn)后制得的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，在溫度(40±2)℃、相對(duì)濕度(75±5)%條件下放置半年。試驗(yàn)結(jié)果表明產(chǎn)品的外觀質(zhì)量良好，內(nèi)在質(zhì)量穩(wěn)定(見(jiàn)表5)。

表5 法莫替丁鈣鎂咀嚼片加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)

長(zhǎng)期試驗(yàn):取制備工藝改進(jìn)后制得的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，在室溫下放置2年。試驗(yàn)結(jié)果表明產(chǎn)品的外觀質(zhì)量良好，內(nèi)在質(zhì)量穩(wěn)定(見(jiàn)表6)。

表6 法莫替丁鈣鎂咀嚼片長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)

6 討論

法莫替丁鈣鎂咀嚼片有關(guān)物質(zhì)控制的關(guān)鍵技術(shù)是避免法莫替丁原料與氫氧化鎂直接混合。試驗(yàn)結(jié)果表明，采用羥丙基β-環(huán)糊精對(duì)法莫替丁進(jìn)行包合，后與氫氧化鎂分別制粒的制備方法能明顯降低有關(guān)物質(zhì)，有效地解決了本品有關(guān)物質(zhì)超標(biāo)的問(wèn)題。同時(shí)，本品法莫替丁的含量保持穩(wěn)定。說(shuō)明該制備工藝穩(wěn)定，可行，可操作性強(qiáng)，可以運(yùn)用于法莫替丁鈣鎂咀嚼片的大生產(chǎn)。

［1］國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局．國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)［S］．YBH00602008．

［2］崔福德．藥劑學(xué)［M］．北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2008．

［3］閆麗，周宇光．法莫替丁片的處方及工藝研究［J］．黑龍江醫(yī)藥，2011，24(1):78 －79．

Control Process of Related Substances in Famotidine Calcium Carbonate and Magnesium Hydroxide Chewable Tablets

LIU En-wei，LIU Di-fa，LI Zhi-yong，YANG Xiao-ling*
Jiangxi Qinfeng Pharmaceutical Research Co．Ltd，Ganzhou 341000

Objective:To study the Preparation Process of Famotidine Calcium Carbonate and Magnesium Hydroxide Chewable Tablets(FCMCT)，To determine the control process of related substances in FCMCT．Method:By analyzing the FCMCT prescription form，I-dentifying the factors that affect the product-related substances，Studying on the separation inclusion using β-CD and hydro-β-CD，Identifying the best inclusion technique．Then using the separation granulation method to solve the problem of related substances unqualified in FCMCT．Result:Magnesium hydroxide combined with famotidine caused the unqualified related substances in FCMCT，Related substances in FCMCRT has been well resolved by using hydro-β-CD inclusion technique．Conclusion:The related substances control process is stable，feasible，and workable．Fully applied to large production for FCMCT．

FCMCT;related substances;hydro-β-CD inclusion

R 944．4

B

劉恩位(1968－)，男，高級(jí)工程師，從事藥物制劑研究與開(kāi)發(fā)。E-mail:liuenwei123@163．com

＊＊ 通訊作者:楊小玲(1966－)，男，高級(jí)工程師，從事新藥研究與開(kāi)發(fā)。TEL:0797－7020085，E-mail:yxl660104@163．com

2011-12-20)