費(fèi)世早，陳觀保，龐洪波，葛藝東

(蕪湖市第二人民醫(yī)院 1.神經(jīng)內(nèi)科;2.超聲科，安徽 蕪湖 241000)

腦卒中特別是缺血性卒中是危害人類健康的最重要疾病之一。據(jù)報(bào)道，30%的缺血性卒中由頸動(dòng)脈病變引起，且與狹窄處粥樣斑塊的穩(wěn)定性有關(guān)［1］。頸動(dòng)脈斑塊作為缺血性腦血管病的高危因素已為人們所共識，頸動(dòng)脈斑塊性狹窄及斑塊的不穩(wěn)定性(易損性斑塊)均與缺血性腦血管病的發(fā)生密切相關(guān)。本課題就頸動(dòng)脈斑塊的影響因素及藥物治療的效果進(jìn)行了初步研究。

1 對象與方法

1.1 病例選擇 選擇于2007年6月～2009年6月在我院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的缺血性腦血管病患者，所有病例均符合第四屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］，并經(jīng)頭顱CT檢查以排除出血性腦血管病;入院后生化檢查發(fā)現(xiàn)肝功能異常或肌酸激酶升高而不能給予阿托伐他汀治療的病例排除在外。所有入選病例均予頸部血管彩色多普勒超聲檢查，共發(fā)現(xiàn)符合入選條件的頸動(dòng)脈斑塊患者135例，按照病情分布均衡的原則將研究對象分為治療組和對照組，其中，治療組69例，對照組66例;住院期間及隨訪期間，共有3例患者死亡，其中1例在治療組，2例在對照組;治療組共有10例患者失訪，對照組共有14例失訪。治療組完成隨訪的58例患者中，男43例，女15例，年齡46～87歲，平均(70.6±6.2)歲;對照組完成隨訪的50例患者中，男27例，女23例，年齡52～86歲，平均(73.8±6.8)歲。對其中15例病情穩(wěn)定、合并管腔狹窄患者予頸動(dòng)脈CTA檢查，15例患者中，男12例，女3例，年齡46～85 歲，平均(66.9 ±5.4)歲。

1.2 治療方法 所有病例均予抗血小板聚集、活血化瘀等基礎(chǔ)治療，治療組病例在基礎(chǔ)治療的同時(shí)予阿托伐他汀治療，劑量為10 mg，口服，1次/d;治療前及治療12周后分別予頸動(dòng)脈彩超檢查，以比較治療前后頸動(dòng)脈斑塊及其他指標(biāo)的變化，并與對照組相比較，以判斷小劑量阿托伐他汀對頸動(dòng)脈斑塊的治療作用。

1.3 頸動(dòng)脈超聲檢查方法 采用美國GE Vivid 7型彩色多普勒超聲診斷儀，10 MHz線陣探頭，由專人進(jìn)行操作，受檢者取仰臥位，頭略向后仰，偏向檢查對側(cè)，充分暴露檢查側(cè)頸部，探頭置于胸鎖乳突肌前緣或后緣，從頸總動(dòng)脈起始處開始至頸內(nèi)動(dòng)脈入顱顯示不清為止，縱向和橫向二維超聲掃描，以觀察頸部動(dòng)脈血管的解剖形態(tài)、中-內(nèi)膜情況、有無斑塊及其大小、位置、數(shù)目和回聲情況。以頸部動(dòng)脈血管中內(nèi)膜厚度(IMT)在0.9～1.2 mm定義為增厚，＞1.2 mm定義為粥樣斑塊，對有多個(gè)斑塊者，選擇其中面積最大的1～2個(gè)斑塊進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。根據(jù)斑塊的回聲特點(diǎn)和病理變化將斑塊分為軟斑、硬斑和混合斑等三型，其中軟斑和混合斑為易損斑塊。

1.4 頸動(dòng)脈CT血管成像(CTA)檢查方法 采用GE公司Light speed 16層螺旋CT掃描儀，Advantage windows 4.2工作站，螺旋掃描方式為FOV:24 cm;掃描條件:120 KV，250～300 mA，矩陣:512×512，層厚:0.625 mm，螺距:1.375，延遲時(shí)間:18 ～20 s。非離子型造影劑(碘含量:300 mg/ml)，用量約60 ml。采用雙筒高壓注射器，經(jīng)肘靜脈單項(xiàng)團(tuán)注，速率為3.0～3.5 ml/s。掃描范圍為主動(dòng)脈弓至頸內(nèi)動(dòng)脈顱外段，掃描所得容積原始數(shù)據(jù)傳至AW4.2工作站后處理，進(jìn)行容積再現(xiàn)(VR)、多平面重組(MPR)、曲面重組(CPR)，最大密度投影(MIP)顯示頸部血管。依據(jù)歐洲頸動(dòng)脈外科手術(shù)研究(ECST)計(jì)算 狹 窄 程 度(XX)［3］。XX=(1 － AS/AN)×100%(AS:最狹窄處的殘腔面積;AN:頸動(dòng)脈狹窄遠(yuǎn)端正常管腔的面積);狹窄程度:0為無狹窄;＜30%為輕度狹窄;30% ～69%為中度狹窄;70% ～99%為重度狹窄;100%為閉塞。

1.5 其他觀察指標(biāo) 各項(xiàng)化驗(yàn)檢查，包括C反應(yīng)蛋白(CRP)、血小板(BPC)、總膽固醇(CH)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)及肝酶等，均由本院檢驗(yàn)科負(fù)責(zé)完成。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析 采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS13.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，數(shù)值變量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)或中位數(shù)(M)表示;配對資料采用配對t檢驗(yàn)或配對符號的秩和檢驗(yàn)，兩獨(dú)立樣本均數(shù)之間的比較采用t檢驗(yàn)或兩樣本秩和檢驗(yàn)，斑塊與所觀察指標(biāo)的相關(guān)性分析采用spearman相關(guān)分析方法。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P＜0.05作為判定有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的依據(jù)。

2 結(jié)果

2.1 完成隨訪的108例患者中，共發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈斑塊140個(gè)，其中分布于頸動(dòng)脈竇及分叉處為86個(gè)，占61%，提示血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)對斑塊的形成起一定的作用;140個(gè)斑塊中，硬斑為64塊，軟斑及混合性斑塊為76塊。治療組各指標(biāo)治療前后除高密度脂蛋白以外，差別均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);對照組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)變化除CRP、血小板及高密度脂蛋白以外，差別均有顯著意義(P＜0.01);治療組與對照組治療后各指標(biāo)比較除高密度脂蛋白以外，差別均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)，具體情況見表1、2。

2.2 經(jīng)spearman相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，治療組斑塊的變化同CRP、LDL及血小板的變化有明顯相關(guān)性，同其他各指標(biāo)的的變化無相關(guān)性;對照組斑塊的變化與其他各指標(biāo)的變化之間無相關(guān)性(見表3)。

2.3 15例患者中，超聲和CTA檢查結(jié)果見表4。

表1 治療前后頸動(dòng)脈斑塊大小的的變化Tab 1 Size variation of carotid plague pre-and post-medication

表2 治療前后各指標(biāo)的變化Tab 2 Variation of the biochemical indicator s before and after medication

表3 治療組和對照組相關(guān)性分析(spearman相關(guān))Tab 3 Analysis of Spearman's rank correlation coefficient for medication group and controls

表4 15例患者頸動(dòng)脈超聲和CTA檢查結(jié)果Tab 4 Results of carotid plague by ultrasonography and CT angiography

3 討論

頸動(dòng)脈斑塊的形成與發(fā)展是脂代謝異常、外界環(huán)境因素和內(nèi)在的多基因調(diào)控異常及血流動(dòng)力學(xué)障礙等多種因素共同作用的結(jié)果。頸動(dòng)脈斑塊可通過多種途徑導(dǎo)致缺血性腦血管病的發(fā)生。研究表明，頸動(dòng)脈斑塊性狹窄的程度不再是缺血性卒中的主要預(yù)測指標(biāo)［3］，易損性斑塊更易導(dǎo)致缺血性卒中的發(fā)生。影響斑塊穩(wěn)定性的因素很多:纖維帽變薄、炎性細(xì)胞浸潤、脂肪含量增高以及多發(fā)性斑塊內(nèi)出血與斑塊的不穩(wěn)定性有關(guān)［4］，而斑塊鈣化程度和有機(jī)化纖維組織則與其穩(wěn)定性密切相關(guān)［4，5］。炎癥是斑塊不穩(wěn)定和破裂的重要原因，作為重要的炎癥標(biāo)志物，CRP可能通過多種途徑參與不穩(wěn)定斑塊的病理過程。Lombardo等［6］報(bào)道，頸動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定性與炎癥有關(guān)，CRP＞5 mg與復(fù)雜頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊獨(dú)立相關(guān);ROST等［7］發(fā)現(xiàn)，在心血管危險(xiǎn)因素中，高CRP水平能顯著地獨(dú)立預(yù)測老年患者TIA和缺血性卒中的發(fā)生;本課題中入組患者的CRP水平明顯高于正常值，經(jīng)治療后有所下降，且與斑塊的大小相關(guān)，也說明CRP在頸動(dòng)脈斑塊的病理過程中起重要作用。本課題亦發(fā)現(xiàn)，頸動(dòng)脈斑塊的變化同LDL及血小板的變化密切相關(guān)。LDL經(jīng)氧化修飾后(ox-LDL)除可損傷內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞外，還能使炎癥反應(yīng)放大，誘導(dǎo)斑塊不穩(wěn)定性［8］;血小板激活后CD40L和CD62P的表達(dá)會(huì)顯著增加，二者均可誘導(dǎo)粘附分子、促炎細(xì)胞分子、趨化因子，從而導(dǎo)致血栓形成和斑塊破裂［9］。頸動(dòng)脈易損斑塊的無創(chuàng)性檢測包括超聲、CTA、MRA等多種檢查方法。超聲檢查是最簡便易行的頸動(dòng)脈易損斑塊檢查方法，特別是血管內(nèi)超聲對頸動(dòng)脈易損斑塊的檢測更值得關(guān)注。Diethrich等［10］研究發(fā)現(xiàn)，虛擬組織學(xué)血管內(nèi)超聲(VH-IVUS)檢查和組織學(xué)檢查對頸動(dòng)脈斑塊不同成分的符合程度不一，與薄纖維帽粥樣斑塊符合度最高(99.4%)，該研究顯示VH-IVUS和組織學(xué)檢查對斑塊特征的研究結(jié)果有很強(qiáng)的相關(guān)性，特別是易損斑塊。Wintermark等［11］研究發(fā)現(xiàn)，頸動(dòng)脈斑塊的CTA檢查同組織學(xué)檢查之間有72.6%的一致性，特別是對鈣化有極好的一致性;CTA對大脂質(zhì)核心、斑塊大出血、斑塊潰瘍及纖維帽厚度的檢測方面亦與組織學(xué)檢查有良好的一致性。

近年來在頸動(dòng)脈斑塊的藥物治療方面，特別是運(yùn)用阿托伐他汀治療頸動(dòng)脈斑塊取得了很大的進(jìn)展。他汀類藥物治療能降低動(dòng)脈粥樣硬化患者或動(dòng)脈粥樣硬化高危人群的卒中風(fēng)險(xiǎn)，能使所有卒中風(fēng)險(xiǎn)降低約21%［12］;目前臨床常用的他汀類藥物中，研究較多的為阿托伐他汀:SPARCL研究主要針對無冠心病史的卒中/TIA患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大劑量阿托伐他汀(80 mg/d)治療后，雖然出血性卒中輕微增加，但卒中及心血管事件發(fā)生率顯著降低，其降低缺血性卒中的相對危險(xiǎn)達(dá)22%［13］。最近的研究表明，藥物治療能使無癥狀頸動(dòng)脈狹窄患者的卒中發(fā)生率降至約≤1%/年［14，15］。在本課題中，阿托伐他汀的劑量為10 mg/d，在穩(wěn)定斑塊及降血脂方面，亦取得了滿意的療效，說明小劑量阿托伐他汀亦可取得良好的治療效果，且每日一次服藥，患者易于堅(jiān)持，依從性好。他汀類藥物的主要不良反應(yīng)為肝功能損害及橫紋肌損傷，在本組病例中，未發(fā)現(xiàn)一例出現(xiàn)不良反應(yīng)者，說明小劑量阿托伐他汀治療安全有效。

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