張瑩瑩，樊琳琳，蘇迎春，郭藝紅，孔慧娟

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心鄭州 450052

#通訊作者，女，1965年10月生，本科，教授，研究方向:輔助生殖技術(shù)與內(nèi)分泌，E-mail:suyingchun1@126.com

體外受精-胚胎移植術(shù)后輸卵管妊娠與宮腔因素的關(guān)系

張瑩瑩，樊琳琳，蘇迎春#，郭藝紅，孔慧娟

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心鄭州 450052

#通訊作者，女，1965年10月生，本科，教授，研究方向:輔助生殖技術(shù)與內(nèi)分泌，E-mail:suyingchun1@126.com

輸卵管妊娠;體外受精-胚胎移植;子宮內(nèi)膜

目的:分析輔助生殖技術(shù)后發(fā)生輸卵管妊娠(TP)的危險(xiǎn)因素。方法:回顧性分析鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心行常規(guī)體外受精-胚胎移植(IVF-ET)、卵胞質(zhì)內(nèi)單精子顯微注射-胚胎移植(ICSI-ET)、凍融胚胎移植(FET)后發(fā)生TP的70例患者(病例組)，隨機(jī)抽取同期宮內(nèi)妊娠患者210例為對(duì)照組。結(jié)果:共行輔助生殖技術(shù)助孕4 474個(gè)周期(3 985例)，臨床妊娠2 181個(gè)周期，其中異位妊娠(EP)83個(gè)周期(3.81%)，包括TP 70個(gè)周期(3.21%)，宮內(nèi)外同時(shí)妊娠13個(gè)周期(0.60%)。70例TP中51例(72.86%，χ2=5.453，P=0.020)有輸卵管及或盆腔病變，18例(25.71%，χ2=6.434，P=0.011)存在宮腔環(huán)境不良。結(jié)論:宮腔粘連、子宮內(nèi)膜炎、子宮內(nèi)膜息肉、瘢痕子宮等不良宮腔環(huán)境是輔助生殖技術(shù)后TP的危險(xiǎn)因素。

異位妊娠(ectopic pregnancy，EP)作為輔助生殖技術(shù)的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，得到了越來(lái)越多的研究者的重視，而據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)［1］報(bào)道，96%以上的EP發(fā)生于輸卵管，輸卵管及盆腔因素是輸卵管妊娠(tubal pregnancy，TP)發(fā)生的高危因素已經(jīng)達(dá)成共識(shí)。輔助生殖技術(shù)后TP的發(fā)生可能與移植胚胎數(shù)、胚胎發(fā)育時(shí)間、助孕方式等因素有關(guān)，但尚未明確，而宮腔因素與TP的關(guān)系罕有報(bào)道。該研究回顧性分析鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心行輔助生殖技術(shù)助孕后發(fā)生TP患者的臨床資料，對(duì)TP發(fā)生的影響因素分析如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2010年1月至2011年6月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心行體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET)共4 474個(gè)周期(3 985例)患者的臨床資料。其中行常規(guī)IVF-ET 2 154個(gè)周期，臨床妊娠1 089個(gè)周期(50.56%)，TP 37個(gè)周期(3.40%);卵胞質(zhì)內(nèi)單精子顯微注射-胚胎移植(intracytoplasmic sperm injection and embryo transfer，ICSI-ET)1 135個(gè)周期，臨床妊娠578個(gè)周期(50.93%)，TP 19個(gè)周期(3.29%);凍融胚胎移植(frozen-thawing embryo transfer，F(xiàn)ET)1 185個(gè)周期，臨床妊娠514個(gè)周期(43.38%)，TP 14個(gè)周期(2.72%)。隨機(jī)選擇同期宮內(nèi)妊娠患者210例為對(duì)照組。調(diào)查內(nèi)容包括:輸卵管及盆腔因素、子宮內(nèi)膜異位癥(簡(jiǎn)稱內(nèi)異癥)、排卵障礙和男方因素等。

1.2 治療方案 常規(guī)長(zhǎng)方案，采用黃體中期控制性超排卵，用促性激素釋放激素激動(dòng)劑降調(diào)節(jié)(GnRH-a，達(dá)必佳，德國(guó)凌輝，0.1 mg×14 d)，降調(diào)達(dá)標(biāo)后于月經(jīng)第3～5天用基因重組促卵泡生長(zhǎng)激素(FSH，果納芬，瑞士雪蘭諾，150～300 U，8～12 d)促排卵，B超監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育達(dá)標(biāo)后注射絨毛膜促性腺激素(HCG，中國(guó)麗珠，10 000 U)，注射HCG 36 h后B超引導(dǎo)下穿刺取卵，根據(jù)男方精液情況行常規(guī)IVF或ICSI，取卵后第2、3或5天移植胚胎1～3枚［2］。FET中自然周期為排卵后第2或4天移植胚胎，人工周期注射黃體酮后第3～5天移植胚胎1～3枚。胚胎移植后每日注射黃體酮(浙江仙琚制藥)60 mg行黃體支持治療。

1.3 妊娠確定 ET后14、18 d查血、尿HCG。移植后35 d超聲檢查宮內(nèi)有孕囊及胎芽、胎心搏動(dòng)，宮外未見(jiàn)異?；芈曉\斷宮內(nèi)妊娠;宮內(nèi)未見(jiàn)明顯孕囊回聲，宮外見(jiàn)混合回聲診斷為EP;宮內(nèi)見(jiàn)孕囊同時(shí)宮外見(jiàn)混合回聲診斷為宮內(nèi)外同時(shí)妊娠。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。TP組和對(duì)照組年齡、不孕時(shí)間、胚胎發(fā)育時(shí)間、ET日子宮內(nèi)膜厚度的比較采用t檢驗(yàn)，原發(fā)不孕率及不孕類型的比較采用χ2檢驗(yàn);不同助孕方式妊娠率的比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 2組患者一般資料比較 結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 2組患者一般資料比較

2.2 3種助孕方式與TP的關(guān)系 結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 助孕方式與妊娠結(jié)局的關(guān)系 %

2.3 各種不孕因素與TP的關(guān)系 結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 各種不孕因素與TP的關(guān)系

3 討論

輸卵管及盆腔因素是應(yīng)用輔助生殖技術(shù)后發(fā)生TP的高危因素。有學(xué)者［3］認(rèn)為，輸卵管炎癥及手術(shù)史是EP的首要因素。Weigert等［4］發(fā)現(xiàn)，有TP史的患者，再次行IVF-ET助孕后EP風(fēng)險(xiǎn)增高。該研究70例TP中，因輸卵管及盆腔因素行輔助生殖技術(shù)助孕治療51例，占72.86%，與文獻(xiàn)［5］報(bào)道基本一致，5例中曾有TP史16例，輸卵管阻塞或輸卵管炎27例 (包括輸卵管積水10例)，有盆腔手術(shù)史31例。分析可能是由于炎癥等使輸卵管內(nèi)微環(huán)境的改變，輸卵管上皮細(xì)胞與“著床窗期”子宮內(nèi)膜有一定的相似性，呈時(shí)空特異性地表達(dá)一些細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，促使胚胎的著床［6］;或者某些機(jī)械因素?fù)p傷，導(dǎo)致輸卵管蠕動(dòng)功能減弱甚至喪失，纖毛擺動(dòng)方向異常，胚胎隨移植過(guò)程中的培養(yǎng)液或輸卵管積水游走于輸卵管病變部位無(wú)法游出而滯留在輸卵管［7］。

雖然輸卵管及盆腔因素是行輔助生殖技術(shù)患者就診的首要原因和危險(xiǎn)因素，但部分患者僅因單純男方因素、排卵障礙或不明原因不孕就診，這類患者多無(wú)盆腔手術(shù)史及輸卵管病變，提示可能存在其他不利于胚胎著床的因素使胚胎未能種植于正常位置。胚胎在宮腔的成功植入需要2個(gè)條件:正常胚胎和具有接受能力的子宮內(nèi)膜。該研究中，移植入患者體內(nèi)的胚胎均為評(píng)分達(dá)標(biāo)的正常胚胎，而TP患者中宮腔不良環(huán)境者有18例，占25.71%，宮內(nèi)妊娠組27例，占12.86%，低于TP組。提示宮腔不良環(huán)境可能與TP的發(fā)生有關(guān)。

目前，三維超聲技術(shù)和宮腔鏡技術(shù)可提高各種宮腔異常環(huán)境的檢出率。該研究中在ET前經(jīng)三維彩超及宮腔鏡證實(shí)宮腔粘連1例、子宮內(nèi)膜炎2例、子宮內(nèi)膜息肉4例，子宮肌瘤及剖宮產(chǎn)術(shù)后瘢痕子宮各1例、有清宮或診斷性刮宮史7例、子宮縱膈術(shù)后1例。7例TP患者再次助孕治療前行宮腔鏡檢查，其中2例發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜息肉，1例子宮內(nèi)膜炎。

子宮內(nèi)膜炎常伴有子宮內(nèi)膜的充血，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，炎癥因子過(guò)表達(dá)，腺體增生不良。宮腔粘連一般為感染、結(jié)核、清宮等引起的宮壁部分或全部粘連，這類患者常有子宮內(nèi)膜間質(zhì)纖維組織增加，嚴(yán)重者伴內(nèi)膜基底層損傷。子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生與炎癥、高雌激素水平有關(guān)［8］。既往有子宮內(nèi)膜多發(fā)息肉生長(zhǎng)的患者，雖已行息肉去除術(shù)，如引起息肉的原因未糾正，仍可能導(dǎo)致息肉復(fù)發(fā)。另外，傳統(tǒng)診斷性刮宮術(shù)易出現(xiàn)漏刮或?qū)撞績(jī)?nèi)膜組織和纖維結(jié)締組織徹底破壞，致局部VEGF受體及MVD水平下降，影響再生內(nèi)膜的血供［9-10］。Strandell等［11］認(rèn)為子宮肌瘤剔除術(shù)后瘢痕子宮是EP的危險(xiǎn)因素，可能是由于局部?jī)?nèi)膜缺損，間質(zhì)蛻膜缺乏，瘢痕影響子宮蠕動(dòng)，不利于胚胎著床。以上因素均降低子宮內(nèi)膜容受性，影響胚胎在子宮內(nèi)膜上著床，使TP風(fēng)險(xiǎn)增加。

另外，有學(xué)者［12-14］認(rèn)為，EP與新鮮周期高雌激素水平或移植日子宮內(nèi)膜厚度有關(guān)。該研究中3種助孕方式TP發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，尚需進(jìn)一步研究。

當(dāng)輸卵管及盆腔病變、宮腔環(huán)境異常存在時(shí)，應(yīng)警惕TP的發(fā)生。大多數(shù)不孕患者就診時(shí)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有盆腔及輸卵管病變，應(yīng)積極治療盆腔及輸卵管炎癥，改善盆腔環(huán)境。對(duì)輸卵管積水嚴(yán)重患者，可考慮行腹腔鏡下遠(yuǎn)端造口、近端結(jié)扎術(shù)。對(duì)于既往曾有TP史的患者，應(yīng)高度警惕再次TP。對(duì)所有行輔助生殖技術(shù)患者行常規(guī)三維彩超及宮腔鏡檢查，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良宮腔環(huán)境。內(nèi)膜炎患者積極治療原發(fā)病。對(duì)存在子宮內(nèi)膜息肉或?qū)m腔粘連者，可采用宮腔鏡下手術(shù)治療聯(lián)合抗炎、孕激素的“三聯(lián)療法”，糾正不良宮腔環(huán)境，改善不孕患者的妊娠結(jié)局［8］。

［1］Revel A，Ophirl I，Koler M，et al.Changing etiology of tubal pregnancy following IVF［J］.Human Reprod，2008，23 (6):1372

［2］趙紅巖，孫瑩璞，蘇迎春，等.短效達(dá)必佳兩種降調(diào)節(jié)方案在控制性超排卵中的效果比較［J］.生殖與避孕，2010，30(1):32

［3］Schippert C，Soergel P，Staboulidou I，et al.The risk of ectopic pregnancy following tubal reconstructive microsurgery and assisted reproductive technology procedures［J］.Arch Gynecol Obstet，2012，285(3):863

［4］Weigert M，Gruber D，Pernicka E，et al.Previous tubal ectopic pregnancy raises the incidence of repeated ectopic pregnancies in in vitro fertilization-embryo transfer patients［J］.J Assist Reprod Genet，2009，26(1):13

［5］盛燕，石玉華，陳子江，等.胚胎移植后輸卵管妊娠的高危因素分析［J］.實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2008，24(1):33

［6］秦力，王雁玲.輸卵管妊娠著床窗口的分子基礎(chǔ)及母胎界面相關(guān)分子的表達(dá)［J］.生殖醫(yī)學(xué)雜志，2003，12(6):369

［7］裴莉，曾品鴻，葉虹，等.體外受精-胚胎移植(IVF-ET)后發(fā)生異位妊娠55個(gè)周期分析［J］.重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，33(9):1111

［8］Gul A，Ugur M，Iskender C，et al.Immunohistochemical expression of estrogen and progesterone receptors in endometrial polyps and its relationship to clinical parameters［J］.Arch Gynecol Obstet，2010，281(3):479

［9］陳海霞，蘇迎春，孫瑩璞，等.不孕患者子宮內(nèi)膜息肉的宮腔鏡診治臨床分析［J］.生殖與避孕，2011，31(2): 102

［10］程薇，王玉玨，張恂，等.宮腔鏡子宮內(nèi)膜息肉切除后對(duì)子宮內(nèi)膜再生血管形成的影響研究［J］.四川大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2010，41(5):854

［11］Strandell A，Thorburn J，Hamberger L.Risk factor for ectopic pregnancy in assisted reproduction［J］.Fertil Steril，1999，71(2):282

［12］趙志明，徐素欣，崔娜，等.雌孕激素水平與胚胎移植助孕后異位妊娠相關(guān)性探討［J］.中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2008，24(4):292

［13］Tummon IS，Whitmore NA，Daniel SA，et al.Transferring more embryos increases risk of heterotopic pregnancy［J］.Fertil Steril，1994，61(6):1065

［14］楊秀麗，曹玉平，劉志輝.經(jīng)后穹窿穿刺盆腔注射甲氨蝶呤治療輸卵管妊娠的臨床研究［J］.南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，31(2):377

Relationship between tubal pregnancy following in vitro fertilization and embryo transfer and uterine factors

ZHANG Yingying，F(xiàn)AN Linlin，SU Yingchun，GUO Yihong，KONG HuijuanReproductive Medicine Center，the First Affiliated Hospital，Zhengzhou University，Zhengzhou 450052

tubal pregnancy;in vitro fertilization and embryo transfer;endometrium

Aim:To investigate the risk factors of tubal pregnancies after assisted reproductive technology.Methods: The clinical data of tubal pregnancies after in vitro fertilization and embryo transfer and intracytoplasmic sperm injection and embryo transfer and frozen-thawing embryo transfer were retrospectively analyzed.A total of 70 cases of tubal pregnancy were collected as study group，and 210 cases of normal pregnancy were chosen as control group.Results:A total of 4 474 cycles(3 985 cases)had

the assisted reproductive technology treatment，and 2 181 cycles achieved clinical pregnancies，out of which，83 were ectopic pregnancies，and 70(3.21%)were tubal pregnancies，13(0.60%)were intrauterine and extrauterine pregnancy.Among tubal pregnancies，51 cases(72.86%，χ2=5.453，P=0.020)had fallopian tube and pelvic lesions，18 cases(25.71%，χ2=6.434，P=0.011)had abnormal uterine environment.Conclusion:Poor uterine environment such as intrauterine adhesion，endometritis，endometrial polyp，and scarred uterus are the risk factors of tubal pregnancy following assisted reproductive technology.

R711.6

10.3969/j.issn.1671-6825.2012.06.031

(2012-01-11收稿 責(zé)任編輯姜春霞)