李愛武，周彩存，徐建芳，任勝祥，陳曉霞，朱 韌

(同濟(jì)大學(xué)附屬肺科醫(yī)院腫瘤科，上海 200433)

肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung carcinoma，NSCLC)約占肺癌總數(shù)的80%。NSCLC患者中大部分是老年人，其中65歲以上的患者占50%以上，70歲以上患者甚至占40%以上［1-2］。

長春瑞賓是肺癌常用的化療藥物，單藥長春瑞賓可以延長老年(≥70歲)晚期NSCLC患者的生存期和提高生活質(zhì)量［3］。但一些研究結(jié)果顯示，老年患者也可以從含鉑類的兩藥方案化療中獲益，由于相對于順鉑，卡鉑較少引起腎毒性以及無需水化等而更適合老年患者［4-6］，因而含卡鉑的聯(lián)合方案也是老年患者常用的化療方案。本研究旨在探討長春瑞賓與長春瑞賓聯(lián)合卡鉑在治療≥75歲的晚期NSCLC患者的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

對同濟(jì)大學(xué)附屬肺科醫(yī)院腫瘤科2006年1月至2008年12月收治的細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)確診的51例老年(≥75歲)初治晚期NSCLC患者進(jìn)行回顧性分析研究。入選本研究的標(biāo)準(zhǔn):按UICC(1997)肺癌臨床病理分期均為無手術(shù)指征和無根治性放療指征的Ⅲb或Ⅳ期，ECOG行為狀態(tài)評分(PS)≤2，患者均有可測量病灶，造血系統(tǒng)功能基本正常［WBC(4～12)×109/L，HB ＞90 g/L，PLT＞100×109/L］，血清Cr＜20 mg/L，APT、GOT＜1.5 倍正常上限，總膽紅素＜15 mg/L，paO2＞70 mmHg，合并有急性嚴(yán)重感染、嚴(yán)重的心臟疾患、伴有其他惡性腫瘤、有癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者除外。

1.2 治療方法

患者分為單藥組和聯(lián)合組，分別接受長春瑞賓單藥(第1、8天 25 mg/m2)或長春瑞賓(第1、8天25 mg/m2)聯(lián)合卡鉑(AUC=5，第1天)靜脈點(diǎn)滴，化療前后予以包括5-HT3受體拮抗劑預(yù)防性止吐等對癥治療。21 d為1個(gè)周期，除非患者出現(xiàn)不可接受的毒副反應(yīng)或患者本人拒絕進(jìn)一步化療，化療周期最多可至4個(gè)周期。

1.3 合并癥、療效和毒性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)Charlson等［7］合并癥評分表的改編版本對合并癥進(jìn)行分類，由于本研究中僅1例患者無合并癥，為了統(tǒng)計(jì)方便，根據(jù)合并癥的數(shù)量將患者分為兩組:輕度(0～2)組、重度(≥3)組。近期療效參照RECIST1.0關(guān)于實(shí)體瘤評價(jià)系統(tǒng)統(tǒng)一評定，分為完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進(jìn)展(progression disease，PD)，CR+PR 為有效，疾病控制率為CR+PR+SD的率?？偵鏁r(shí)間定義為患者簽署化療知情同意書到死亡或最后一次隨訪時(shí)間。毒性反應(yīng)安CTC3.0關(guān)于毒性反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為1～5級。每6周進(jìn)行RESICT療效評價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

資料結(jié)果應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行分析處理，率的比較采用卡方檢驗(yàn)，生存率采用壽命表法，多因素COX回歸分析不同臨床因素與生存期關(guān)系，不同治療方案與生存期的關(guān)系采用 Kaplan-Meier法分析，Log-Rank檢驗(yàn)判斷差異性，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者的一般特征

5例≥75歲的老年患者中，單藥組31例，聯(lián)合組20例。其中大于80歲的比例較少，兩組分別有4(12.9%)例和1(5.0%)例。兩組患者均以男性，PS 0～1，非鱗癌以及轉(zhuǎn)移性肺癌(Ⅳ期)為主，1例患者無合并癥，30例存在1～2種合并癥，20例(39.2%)存在重度合并癥，而大多數(shù)患者沒有接受二線(靶向)治療，患者特征在兩組間沒有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(見表1)。

表1 51例≥75歲老年NSCLC患者的一般特征Tab.1 Comparison of general features of 51 elderly NSCLC patients(≥75 y) ［n(%)］

2.2 患者的治療狀況、臨床療效和生存時(shí)間

2.2.1 治療狀況 本研究中51例患者共接受了105個(gè)周期的化療，平均化療周期數(shù)為2.1±0.9，其中單藥組的平均化療周期為 1.9±0.7，聯(lián)合組為 2.1±1.1(P=0.295)。單藥組完成3～4周期的比例為16.1%，聯(lián)合組為40%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.056)。

2.2.2 臨床客觀療效 兩組可評價(jià)療效的患者分別為21例和14例，PR單藥組2(9.5%)例，SD 8(38.1%)例，聯(lián)合組分別為 4(28.6%)例，6(42.8%)例，兩組的有效率和疾病控制率均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.191，0.296)，見表 2。

表2 51例≥75歲老年NSCLC患者治療周期和療效Tab.2 Comparison of chemotherapy cycles and response of 51 NSCLC patients(≥75 y)［n(%)］

2.2.3 生存時(shí)間 本研究顯示，單藥組與聯(lián)合組失訪病例數(shù)分別為6例和2例，占總數(shù)的19.4%和10.0%。兩組的中位生存時(shí)間分別為7.2個(gè)月(95%CI 4.9，9.5)和 9.3 個(gè)月(95%CI 4.3，15.7)，1、2年生存率分別為 39.7%、10.0% 和 45.0%、13.0%(Log Rank P=0.679)，見圖1。

圖1 不同治療組的≥75歲老年晚期NSCLC患者的生存時(shí)間曲線圖Fig.1 Comparison of Kaplan-Meier curve for survival of NSCLC patients(≥75 y)in different time(Log Rank，P=0.679)

2.3 化療毒副反應(yīng)

所有患者均可評價(jià)毒副反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組的毒副反應(yīng)均較輕，無Ⅳ級不良反應(yīng)(表3)，主要的Ⅲ度毒副反應(yīng)是骨髓抑制，分別為貧血、白細(xì)胞下降、中性粒細(xì)胞下降和血小板下降，聯(lián)合組的發(fā)生率稍高于單藥組，但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且可能與聯(lián)合組的治療周期較多等因素有關(guān)。胃腸道及肝腎功能的毒副反應(yīng)發(fā)生率較低，主要為Ⅰ～Ⅱ度的胃腸道反應(yīng)及肝腎功能毒性，大多患者經(jīng)過對癥治療后可緩解。

表3 51例≥75歲老年NSCLC常見毒性反應(yīng)分級的數(shù)量及比例Tab.3 Comparison of toxicities of 51 NSCLC patients(≥75 y) ［n(%)］

2.4 患者的臨床特征與生存期

針對臨床特征與生存期的多因素探索中，沒有發(fā)現(xiàn)與生存期顯著相關(guān)的臨床特征。但PS評分可能是其中最為重要的臨床因素:PS為2的患者1年生存率不足30%，低于PS為0～1的患者的45.5%(P=0.067)，見表 4。

表4 51例≥75歲老年NSCLC的臨床特征與生存期的多因素COX回歸分析Tab.4 Comparison of multivariate COX regression analysis of 51 NSCLC patients(≥75 y)

3 討 論

由于老年患者常常存在著許多正常生理和器官功能的改變和衰退，同時(shí)存在著較高比例的合并癥，如COPD、心血管或腦血管性疾病等;以及一些老年特有的現(xiàn)象，如抑郁等精神狀態(tài)、認(rèn)知程度、家庭和社會(huì)支持等［8］。所有這些老年現(xiàn)象常常影響患者或者家屬甚至臨床工作者對老年患者治療的態(tài)度。

長春瑞賓單藥的臨床研究顯示，長春瑞賓可以顯著地提高老年患者的生活質(zhì)量以及延長生存期，從而初步確立了老年晚期肺癌患者可以從化療中受益的觀點(diǎn)［3］。但是，這些研究主要針對于70歲以上的老年患者，部分對于75歲以上的患者的分層分析發(fā)現(xiàn)，該類患者的療效和生存期與70～74歲組患者相似，但在化療藥物的組合、劑量以及給藥方案上應(yīng)該更加優(yōu)化或調(diào)整［9-11］。

臨床研究顯示，長春瑞賓聯(lián)合卡鉑方案治療老年晚期NSCLC的有效率為20%，1年生存率為25%，而且耐受性較好［12］。Okamoto 等［11］的關(guān)于紫杉醇聯(lián)合卡鉑在老年晚期肺癌中的研究中發(fā)現(xiàn)75歲以上與70～74歲的患者療效和毒副反應(yīng)均相似，PR率分別為26%與30%，Ⅲ度血液學(xué)毒性分別為73%和60%。所以，含卡鉑類的聯(lián)合方案可作為包括75歲以上的合適的老年晚期肺癌患者的治療方案之一。

本研究的結(jié)果顯示，75歲以上的老年患者接受長春瑞賓和長春瑞賓聯(lián)合卡鉑的方案的OR分別為9.5%和28.6%，MST分別為7.2個(gè)月和9.3個(gè)月，1、2年OS分別為39.7%、10.0%和45.0%、13.0%，聯(lián)合組的療效稍優(yōu)于單藥組，但均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此外，多因素分析發(fā)現(xiàn)，PS評分與合并癥可能是影響老年患者生存預(yù)后的最重要臨床因素(P=0.067，0.183)。

在毒副反應(yīng)方面，總體的發(fā)生率比相關(guān)資料［3，10-11］低，未見Ⅳ級以上不良反應(yīng)，主要的Ⅲ度毒副反應(yīng)是骨髓抑制，分別為貧血、白細(xì)胞下降、中性粒細(xì)胞下降和血小板下降，大多患者經(jīng)過對癥治療后可緩解。本研究認(rèn)為毒性反應(yīng)率較低的原因之一可能由于部分患者的治療周期較少等原因沒有觀察到相應(yīng)的毒副作用。有8例患者第1周期治療后出現(xiàn)白細(xì)胞及血小板的Ⅱ度以上下降而拒絕第2周期治療，另有5例患者因?yàn)橹委熤虚g出現(xiàn)合并癥的加重而拒絕進(jìn)一步化療，最終導(dǎo)致本研究患者毒性反應(yīng)發(fā)生率低和總治療周期低。由于較多患者的化療不能按計(jì)劃方案進(jìn)行，因而，影響了本組患者治療的最終療效、生存期以及毒性反應(yīng)的分析，這一方面的研究還有待進(jìn)一步深入。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)對于≥75歲的老年NSCLC患者，長春瑞賓與卡鉑的聯(lián)合方案化療似乎療效更高，而且毒副反應(yīng)易于耐受。PS評分與合并癥可能是該類患者化療時(shí)需要考慮的主要指標(biāo)之一。由于本研究是一項(xiàng)回顧性的研究，存在著一些臨床和治療因素的不對稱性等，因而還不能對該類老年患者的化療方案得出完整的結(jié)論，尚需要進(jìn)一步研究予以證實(shí)。

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