張哲鵬，侯 杰，梁 廷，金哲雄*

(1.哈爾濱商業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院,黑龍江 哈爾濱 150076;2.吉林市科羅納多醫(yī)療器械公司,吉林 吉林 132000;3.吉林紫鑫藥業(yè)股份有限公司,吉林 柳河 135300)

血寶膠囊是由牛西西等二十二味藥材的浸膏粉末和人參等八味名貴藥材細(xì)粉混合后，加輔料制粒，填充膠囊制成．具有益腎健脾，補(bǔ)陰培陽(yáng)的功效．用于脾腎兩虛所致的頭暈?zāi)垦！⒚嫔珶o(wú)華、氣短乏力、皮膚紫癜[1]．由于中藥浸膏粉吸濕性大，流動(dòng)性差，一般難以適應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)的要求．因此，成型工藝對(duì)血寶膠囊的質(zhì)量起關(guān)鍵作用．本實(shí)驗(yàn)以粉體休止角、堆密度、吸濕率、臨界相對(duì)濕度為考察指標(biāo)，篩選輔料，確定膠囊號(hào)，為大生產(chǎn)提供工藝參數(shù)和數(shù)據(jù)資料．

1 儀器與材料

1.1 儀器

WT1003H型電子精密天平(常州萬(wàn)泰天平儀器有限公司)；DFZ-300型真空干燥箱(鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司)．

1.2 材料

血寶膠囊藥粉(紫鑫藥業(yè)研發(fā)中心自制，批號(hào)120401)；淀粉(藥用輔料，遼寧東源藥業(yè)有限公司)；糊精(藥用輔料，遼寧東源藥業(yè)有限公司)；乳糖(藥用輔料，鎮(zhèn)江市康富生物工程有限公司)；微晶纖維素(藥用輔料，遼寧奧達(dá)藥業(yè)有限公司)．

2 方法與結(jié)果

2.1 輔料篩選

(1)輔料用量和膠囊號(hào)確定.根據(jù)前處理工藝參數(shù)，牛西西等二十二味藥材水煎煮出膏率為50%，干燥粉碎收率為40%；人參等八味藥材粉碎收率為80%．根據(jù)每方制得膠囊1000粒，每粒裝量0.3g，推算出每方須投藥粉量277g，加輔料量23g．最終確定用1號(hào)空心膠囊填充．

(2)藥粉與輔料的混合.選用淀粉、糊精、乳糖、微晶纖維素4種常用輔料，設(shè)計(jì)4個(gè)不同的處方見(jiàn)表1．按表1中規(guī)定的處方量稱取藥粉和輔料，混合均勻，過(guò)100目篩，置五氧化二磷干燥器內(nèi)恒重48h．

(4)堆密度測(cè)定.堆密度測(cè)定采用量筒法[3].精密稱取粉體5g，置量筒中，手持量筒由5cm的高度落在塑膠板上，反復(fù)5次后，測(cè)定粉體的容積，計(jì)算堆密度，結(jié)果見(jiàn)表1．

表1 不同處方休止角和堆密度

(5)不同處方的吸濕百分率.吸濕性是在固體表面吸附水分的現(xiàn)象[4]．取按表1所列處方配制的粉體(干燥失重<3%)2g，置具塞玻璃稱量瓶中，敞口置于相對(duì)濕度75%的干燥器中，分別于2、4、8、24、32、48、60、72、84、96h取出，精密稱定，并觀察其外觀性狀，按下式計(jì)算吸濕百分率．分別以時(shí)間為橫坐標(biāo)，以吸濕率為縱坐標(biāo)作圖，結(jié)果見(jiàn)圖1．

吸濕百分率=

圖1 不同處方吸濕曲線

由圖1可知，浸膏粉的吸濕性最強(qiáng)，加入輔料后，吸濕性有不同程度改善，其中以加入乳糖效果最好．

2.2 制粒對(duì)粉體學(xué)特性的影響

(1)制粒工藝比較.分別取表1中處方2、3、4，以粉體量5%的不同濃度乙醇(70%、80%、90%)為潤(rùn)濕劑，制軟材，過(guò)40目篩制粒，于60℃烘干，過(guò)40目篩整粒，考察顆粒成型效果．結(jié)果表明:處方2粉體以不同濃度乙醇制得顆粒均細(xì)粉較多；處方3和處方4粉體用70%乙醇和80%乙醇制得的顆粒均出現(xiàn)結(jié)團(tuán)現(xiàn)象．用90%乙醇制得的顆粒效果較好，故選用90%乙醇為潤(rùn)濕劑制粒．

(2)顆粒的休止角測(cè)定.取處方4顆粒照“2.1(3)”項(xiàng)下方法測(cè)定休止角為40.1°(n=3)．可見(jiàn)制粒后休止角顯著降低．

(3)顆粒的堆密度測(cè)定.取處方4顆粒照“2.1(4)”項(xiàng)下方法測(cè)定堆密度為0.39g·ml-1(n=3)．可見(jiàn)制粒后休堆密度顯著降低．

(4)顆粒的吸濕性測(cè)定.將處方3顆粒照“2.1(4)”所述方法，進(jìn)行吸濕平衡實(shí)驗(yàn)，繪制吸濕曲線，結(jié)果見(jiàn)圖2．可見(jiàn)粉體制粒后吸濕性明顯降低．

圖2 顆粒吸濕曲線

(5)顆粒的CRH測(cè)定.具有水溶性的藥物粉末在較低相對(duì)濕度環(huán)境時(shí)一般不吸濕，但當(dāng)相對(duì)濕度提高到某一定值時(shí)，吸濕量急劇增加，此時(shí)的相對(duì)濕度叫臨界相對(duì)濕度(critical relative humidity,CRH)．根據(jù)上述試驗(yàn)，粉體與顆粒的吸濕平衡時(shí)間均在72h．參考有關(guān)文獻(xiàn)[5]，取處方4顆粒(干燥失重<2%)2g置已恒重的稱量瓶中，敞口置不同相對(duì)濕度的干燥器中，放置72h后取出稱重，計(jì)算吸濕百分率，結(jié)果見(jiàn)表2，以相對(duì)濕度(%)為橫坐標(biāo)，吸濕率(%)為縱坐標(biāo)作圖，結(jié)果見(jiàn)圖3．分別在曲線兩端做切線，兩切線交點(diǎn)相對(duì)應(yīng)的橫坐標(biāo)值即為CRH.因此，確定本品的CRH約為62%．

表2 不同相對(duì)濕度吸濕百分率

圖3 顆粒相對(duì)濕度吸濕曲線

(6)裝量差異.以每批5萬(wàn)粒的中試規(guī)模，采用90%乙醇為潤(rùn)濕劑、乳糖為稀釋劑制粒后充填，制得3批膠囊，各取10粒檢查裝量差異，結(jié)果平均裝量在0.299～0.303，裝量上限為+3.22%，下限為-2.62%，符合中國(guó)藥典2010年版一部附錄的要求．

3 討論

(1)中藥浸膏粉由于流動(dòng)性差，易吸濕結(jié)塊等原因，不能直接進(jìn)行膠囊填充．本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，加入輔料乳糖后，可使堆密度、休止角顯著降低，吸濕性明顯下降．用90%乙醇濕法制粒，可以進(jìn)一步改善吸濕性的問(wèn)題，且所得顆粒堆密度、休止角小，利于膠囊填充．

(2)本實(shí)驗(yàn)測(cè)得血寶膠囊CRH為60%．因此，要求生產(chǎn)車間在生產(chǎn)此品種時(shí)，相對(duì)濕度應(yīng)控制在60%以下，其膠囊的包裝材料，也應(yīng)嚴(yán)密防潮，成品膠囊宜儲(chǔ)存在鋁塑泡罩中．

參考文獻(xiàn)：

[1]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知·中藥成方制劑卷[M].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2011.

[2]湯沛然,張梅,陳胡蘭.百部止咳膠囊成型工藝研究[J].成都中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2009,32(4):57-59.

[3]鄭柏勤,朱惠洪.脈舒膠囊的成型工藝[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2007,38(8):567-569.

[4]崔福德.藥劑學(xué)[M].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2002.

[5]李燕燕,邊寶林,楊健,等.葛根丹參膠囊成型工藝的研究[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2008,14(4):22-23.