李愛娟, 何 瑞

糖尿病藥物治療的現(xiàn)狀

李愛娟, 何 瑞*

（沈陽軍區(qū)總院干部病房一科, 沈陽 110840）

近年來，隨著對糖尿?。―M）發(fā)病機制的深入研究，眾多新型降糖藥物獲得研發(fā)，為DM患者的治療提供了更多選擇。臨床醫(yī)師合理選擇降糖藥物，能有效控制血糖，減少藥物不良反應(yīng)，降低DM患者并發(fā)癥的發(fā)生。本文系統(tǒng)地綜述了DM治療藥物進展，詳細(xì)介紹了胰島素分泌促進劑、胰島素增敏劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑、腸促胰島素及二肽基肽酶Ⅳ抑制劑，以及胰島素各類藥物和新藥情況，同時介紹了正在研發(fā)的其他降糖藥物和治療糖尿病并發(fā)癥的藥物。

糖尿病; 藥物治療

糖尿病[1]（diabetes mellitus，DM）是一種糖、蛋白和脂肪代謝障礙性疾病，慢性高血糖將導(dǎo)致多種組織，特別是眼、腎臟、神經(jīng)、心血管的長期損傷，導(dǎo)致功能缺陷和衰竭，病情嚴(yán)重時可發(fā)生急性代謝紊亂。DM目前雖不能根治，但良好的血糖控制可減少DM患者并發(fā)癥的發(fā)生。近年來，隨著對DM基礎(chǔ)理論研究的深入和分子生物學(xué)的進展，人們對于DM的發(fā)病機制有了新的認(rèn)識，并研發(fā)了眾多新型DM藥物，為DM的治療提供更多選擇。本文就近年來藥物發(fā)展情況綜述如下。

1 胰島素分泌促進劑

1.1 磺酰脲類

磺酰脲類（sulfonylureas）藥物通過刺激胰島β細(xì)胞，使胰島素分泌增加，從而達到降低血糖作用。主要用于具有一定胰島β細(xì)胞分泌功能的2型DM（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者。尤其是空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）較高，為非肥胖T2DM者的一線用藥。副作用為易引發(fā)低血糖。禁用于DM伴有酮癥酸中毒、肝腎功能不全者。現(xiàn)已發(fā)展到第三代。第一代有甲苯磺丁脲（tolbutamide）、氯磺丙脲（chlorpropamide）。第二代藥物為格列本脲（glibenclamide）、格列吡嗪（glipizide）、格列齊特（gliclazide）、格列喹酮（gliquidone）等。第二代藥物較第一代作用強、不良反應(yīng)小，其降糖作用維持時間長，已逐漸取代第一代磺酰脲類藥物。第三代產(chǎn)品為格列美脲（glimepiride）[2]，不僅具有刺激餐后胰島素分泌作用，還有明確的改善胰島素抵抗（insulin resistance，IR）作用，且降糖效果好，服用方便，每天服用1次，可增加患者對藥物治療的依從性。

1.2 非磺酰脲類——列奈類

列奈類（glinides）藥物作用在胰島β細(xì)胞膜上的鉀通道，刺激胰島素釋放的作用快速而短暫，避免了長期過度刺激所引起的β細(xì)胞衰竭。餐前即刻服用，降血糖作用快而短，主要用于控制餐后高血糖和糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）。長期應(yīng)用可保護胰島β細(xì)胞的功能。避免磺酰脲類藥物導(dǎo)致的低血糖和體質(zhì)量增加。主要藥物有瑞格列奈（諾和龍，repaglinide）、那格列奈（nateglinide）和米格列奈（mitiglinide）。瑞格列奈系苯甲酸衍生物，無論單用還是聯(lián)合用藥，均能有效控制T2DM患者的餐后高血糖及穩(wěn)定FBG，降低HbA1c。無腎毒性，臨床安全性好[3]。那格列奈是氨基酸苯丙氨酸類衍生物。研究發(fā)現(xiàn)，單用那格列奈治療T2DM初發(fā)患者4個月后，可使胰島素分泌改善，治療后的FBG、餐后2h血糖（2-hour postprandial blood glucose，2hPBG）、HbA1c、膽固醇、甘油三酯均明顯下降[4]。

2 胰島素增敏劑

2.1 雙胍類

雙胍類（biguanides）藥物通過減少肝臟葡萄糖的輸出和改善外周胰島素抵抗而降低血糖。2010年中國T2DM防治指南及美國糖尿病協(xié)會DM治療指南均推薦二甲雙胍（metformin）作為T2DM控制高血糖的一線用藥和聯(lián)合用藥中的基礎(chǔ)用藥。臨床試驗顯示，二甲雙胍可使HbA1c下降1%～2%，并可使體質(zhì)量下降；英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）顯示，二甲雙胍可減少T2DM患者的心血管事件和死亡。如單獨使用二甲雙胍治療，血糖控制不達標(biāo)者可聯(lián)用胰島素促分泌劑或α糖苷酶抑制劑。美國DM預(yù)防計劃（DDP研究）證明，二甲雙胍可減少糖耐量減低（impaired glucose tolerance，IGT）者發(fā)展成DM的概率，對青少年及肥胖IGT人群最明顯。二甲雙胍最常見的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，腎功能不全者禁用二甲雙胍。

2.2 噻唑烷二酮類

噻唑烷二酮類（thiazolidinediones，TZD）藥物主要通過增加骨骼肌、肝臟、脂肪組織對胰島素的敏感性，提高靶細(xì)胞對葡萄糖的利用而發(fā)揮降低血糖作用。由于有體質(zhì)量增加和水腫的副作用，在有心力衰竭（紐約心衰分級Ⅱ以上）、活動性肝病或轉(zhuǎn)氨酶增高超過正常上限2.5倍的患者，以及有嚴(yán)重骨質(zhì)疏松和骨折史者應(yīng)禁用本藥。目前常用藥物有羅格列酮（文迪雅，rosiglitazone）、吡格列酮（pioglitazone）。美國FDA宣布嚴(yán)格限制羅格列酮的使用，僅用于其他藥物不能控制病情的T2DM。

2.3 非噻唑烷二酮類

GW1929[7]是一種新合成的N-芳基酪氨酸，它是人體過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisomal proliferator-activated receptor gamma，PPAR-γ）的激活劑，是不含TZD藥效團的藥物。對長期口服GW1929或曲格列酮（troglitazone）的Zucker糖尿病大鼠進行研究發(fā)現(xiàn)，與治療前相比，血糖、游離脂肪酸、甘油三酯呈劑量依賴性下降，HbA1c也顯著降低。在T2DM中單用治療有臨床價值。研究發(fā)現(xiàn)莫格他唑（muraglitazar）這一新型PPARα/γ雙重激動劑在改善IR及降低血糖的同時，可改善脂代謝異常，從而減少微血管并發(fā)癥及預(yù)防大血管的病變[8]。主要不良反應(yīng)有體質(zhì)量增加、水腫、心力衰竭、心血管事件。

3 α-葡萄糖苷酶抑制劑

通過在小腸內(nèi)競爭性抑制葡萄糖苷酶、延緩碳水化合物的吸收而降低餐后血糖（PBG）。適用于FBG正常（或不太高）、而PBG明顯升高及伴有IR的T2DM和肥胖DM者。對降低FBG、PBG及HbA1c有明顯療效，有益于預(yù)防DM并發(fā)癥。宜與第一口飯同服或餐前即可嚼服。如單用降糖效果不理想時，可與磺酰脲類、雙胍類或胰島素聯(lián)合使用。藥物包括阿卡波糖（acarbose）、伏格利波糖（voglibose）和米格列醇（miglitol）。常見不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，如腹部不適、胃腸脹氣等。

4 腸促胰島素及二肽基肽酶Ⅳ抑制劑

該類藥是近年來很有潛力的一類降糖激素。腸促胰島素包括高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）。研究表明，GIP對T2DM患者無促胰島素分泌作用，而GLP-1主要由腸黏膜L細(xì)胞分泌，葡萄糖依賴性地作用于胰島β細(xì)胞，增加胰島素的合成和分泌。由于GLP-1在體內(nèi)迅速被二肽基肽酶Ⅳ（dipeptide peptidase Ⅳ，DPP-Ⅳ）降解而失去活性，其半衰期不足2min。因此，近年來人們致力于GLP-1類似物及DPP-Ⅳ抑制劑的研發(fā)。

4.1 GLP-1受體激動劑

通過激動GLP-1受體而發(fā)揮降低血糖作用。目前臨床應(yīng)用的GLP-1受體激動劑有艾塞那肽（exenatide）和利拉魯肽（liraglutide）。艾塞那肽[11]皮下注射，可單藥或與雙胍類和（或）磺酰脲類藥聯(lián)合應(yīng)用，其半衰期為2～3h，需要每天注射2次。主要通過腎臟代謝，最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，尚未見心血管、肺功能和肝功能損害的報道。利拉魯肽用于治療成人T2DM。在糖尿病小鼠實驗中，與對照組相比，利拉魯肽組的胰島β細(xì)胞數(shù)量顯著增加，其中β細(xì)胞凋亡數(shù)量明顯減少[12]。研究顯示其主要降低空腹及24h內(nèi)整體血糖水平，對PBG的調(diào)節(jié)相對較弱。與艾塞那肽比較，利拉魯肽是?；腉LP-1衍生物，半衰期延長（半衰期13h），只需每天給藥1次。它可作為單藥治療，也可與常用口服降糖藥聯(lián)合使用。常見的不良反應(yīng)有惡心、嘔吐和腹瀉，多數(shù)出現(xiàn)在治療的早期。最近美國FDA在使用艾塞那肽患者中審查出30多例發(fā)生了胰腺炎[13]。因此不應(yīng)給有胰腺炎病史或有胰腺炎危險因素（如膽結(jié)石、酗酒）的患者開具GLP-1類似物的處方?？梢娖鋺?yīng)用前景很客觀。

4.2 二肽基肽酶Ⅳ抑制劑

DPP-Ⅳ抑制劑通過抑制DPP-Ⅳ而減少GLP-1在體內(nèi)的失活，增加GLP-1在體內(nèi)的水平。GLP-1以葡萄糖濃度依賴的方式增加胰島素分泌，抑制高血糖素分泌。但其在抑制DPP-Ⅳ的同時，也抑制了許多相關(guān)酶的活性[14]，所以開發(fā)這類藥物時學(xué)者均持慎重態(tài)度，需長期研究。DPP-Ⅳ抑制劑有西格列汀、沙格列汀、維格列汀和利格列汀。

西格列?。╯itagliptin，Januvia）[15]每日口服1次可顯著降低FBG和2hPBG，并改善胰島β細(xì)胞功能和胰島素敏感性，總體不良事件發(fā)生率與安慰劑相似。單獨應(yīng)用時可顯示良好的治療效果，與二甲雙胍、吡格列酮等藥物合用具有協(xié)同作用，對于血糖較高且難以控制的患者效果更為明顯。在腎功不全患者中使用時應(yīng)注意減少藥物劑量。此外默克公司的復(fù)方藥Janumet（西格列汀＋二甲雙胍）于2007年通過FDA批準(zhǔn)[16]。

沙格列?。╯axagliptin，Onglyza）可有效控制血糖，與二甲雙胍或磺酰脲類聯(lián)合治療可更早、更有效地控制血糖，提高血糖達標(biāo)率，同時安全性和耐受性良好[17]，適用于大多數(shù)T2DM患者。用法每日1次，仍需同時控制飲食、加強運動。目前已在美國、歐盟多國家上市。本品最常見副作用為上呼吸道感染、尿路感染和頭痛。

維格列?。╲ildagliptin，Galvus）是一種口服有效的特異性DPP-Ⅳ抑制劑。研究表明，維格列汀無論是單用還是與其他抗DM藥物合用，均能明顯降低HbA1c水平，能保護胰島β細(xì)胞，具有延緩疾病進程、延遲患者需求胰島素療法的潛能[18]。該藥具有良好的耐受性，且無體質(zhì)量增加和浮腫等不良反應(yīng)，低血糖和胃腸道等不良反應(yīng)發(fā)生率也較低。

利格列?。╨inagliptin）[19]主要優(yōu)勢在于其主要經(jīng)糞便排泄。經(jīng)口給藥后，經(jīng)腎排泄的量僅為用藥量的約5%，即使靜脈注射給藥，也只有30.8%經(jīng)腎排泄，因此無需定期檢查腎功能和相應(yīng)調(diào)整劑量。此外，本品耐受性良好，對體質(zhì)量無影響，不會增加藥物間相互作用風(fēng)險。該藥單用或與二甲雙胍或吡格列酮聯(lián)用均不會增加低血糖風(fēng)險，且與二甲雙胍聯(lián)用時尤可產(chǎn)生強效作用。

5 胰島素治療

自從1921年胰島素被發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用于臨床以來，胰島素制劑的研究進展很快，近年來的一些新型胰島素如單峰胰島素、高純度胰島素、單組分胰島素等純度極高，使血糖控制更為理想，局部和全身不良反應(yīng)更為減少。

根據(jù)胰島素的來源和化學(xué)結(jié)構(gòu)可將其分為動物胰島素、人胰島素與胰島素類似物。根據(jù)其作用特點可分為超短效胰島素類似物、常規(guī)（短效）胰島素、中效胰島素、長效胰島素（包括長效胰島素類似物）和預(yù)混胰島素（包括預(yù)混胰島素類似物）。速效胰島素是唯一可以靜脈注射的。臨床試驗表明胰島素類似物與人胰島素相比控制血糖的能力相似，但在模擬生理性胰島素分泌和減少低血糖發(fā)生的危險性方面胰島素類似物優(yōu)于人胰島素。目前臨床上應(yīng)用的速效胰島素類似物有賴脯胰島素（insulin lispro）、門冬胰島素（insulin aspart）和賴谷胰島素（insulin glulisine）。常用的長效胰島素類似物有甘精胰島素（insulin glargine），它是第一個真正的、理想的基礎(chǔ)胰島素類似物，其降糖效果可持續(xù)24h，無明顯峰值出現(xiàn)，每天只需注射1次，可較好地模擬正?；A(chǔ)胰島素分泌。

胰島素泵又稱為持續(xù)皮下胰島素注射系統(tǒng)，是近20年來臨床上模擬人體胰島素分泌的一種胰島素輸注系統(tǒng)，有“人工胰腺”之稱?？赡M生理性胰島素分泌，24h持續(xù)地從皮下輸注微量胰島素，而在進餐時可增加胰島素的釋放量（模擬進餐后胰島素分泌），在良好控制血糖的同時，顯著降低血糖波動[9]。

胰島素應(yīng)用的不良反應(yīng)有過敏反應(yīng)、浮腫、低血糖癥、皮下脂肪萎縮、胰島素耐藥性、以及體質(zhì)量增加。低血糖為胰島素治療最常見的不良反應(yīng)，DM患者的血糖≤3.9mmol/L，就屬于低血糖范疇[10]。應(yīng)從小劑量開始，逐漸增加用量。

胰島素目前為注射方式給藥，其發(fā)展方向是逐漸用重組人胰島素取代動物胰島素，以降低抗原抗體反應(yīng)和其他不良反應(yīng)；非注射型精釋口服人胰島素替代注射型胰島素。胰島素吸入是一種新的給藥方式，主要有經(jīng)肺、經(jīng)口腔黏膜和經(jīng)鼻腔黏膜吸收3種方式；有干粉狀和可溶性液態(tài)兩種，使用時經(jīng)霧化于肺泡吸收，其應(yīng)用正在不斷研究改進中[7]。

6 其他類降糖藥物

6.1 高血糖素受體拮抗劑

高血糖素（glucagon）是胰腺A細(xì)胞分泌的一種多肽激素，可刺激糖原分解、糖異生及減少葡萄糖利用，從而升高血糖[20]。高血糖素受體拮抗劑可與高血糖素競爭該受體，從而阻斷其作用。在動物實驗中有明顯的降糖作用。目前仍在研究的有MK-0893、LY2409021。

6.2 糖異生抑制劑

又稱脂肪酸代謝干擾劑。此類藥主要是抑制長鏈脂肪酸的氧化，從而抑制糖異生，增強葡萄糖的氧化，具有明顯降糖作用。（1）肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ（carnitine palmityl transferase Ⅰ，CPT-Ⅰ）抑制劑可特異性地抑制長鏈脂肪酸氧化和糖異生，增加葡萄糖利用，能明顯降低血糖，同時具有一定的降血脂和抗酮血癥作用，目前有依美利胺（emeriamine），乙莫克舍（emoxir）等，已進入2期臨床?，F(xiàn)臨床上用的是依莫克舍（etomoxir）[21]。（2）CPTⅡ抑制劑通過減少線粒體輔酶A的產(chǎn)生，間接抑制CPTⅡ活性，抑制糖異生。并可降低甘油三酯、膽固醇、游離脂肪酸水平。藥物有SDZ-FOX-988。

6.3 胰淀素類似物

胰淀素（amylin）[22]是具有β細(xì)胞保護功能的肽類物質(zhì)，生理狀態(tài)下的胰淀素抑制高血糖素分泌，增加飽食感、抑制食欲、延緩胃排空，減輕體質(zhì)量。胰淀素類似物普蘭林肽（pramlintide）這一人工合成激素，在2005年美國FDA批準(zhǔn)用于成人T1MD和T2MD，也是繼胰島素后第二個獲準(zhǔn)用于治療DM的藥物。

6.4 嘌呤能（P2Y）受體激動劑

P2Y受體激動劑是新型胰島素促分泌劑，目前合成的藥物是ADPβS，一個代謝穩(wěn)定（核苷酸酶抵抗）的ADP結(jié)構(gòu)類似物。作為抗DM新藥還處在實驗研究階段。在離體灌注的大鼠胰腺實驗中，納摩爾濃度就能顯示有效的促胰島素分泌作用，比ATP刺激胰島素分泌作用強100倍。該藥呈葡萄糖濃度依賴性[23]，可以預(yù)測，將來用于臨床能夠減少低血糖發(fā)生的危險。該藥能抵抗核苷酸酶代謝，口服給藥性能穩(wěn)定。

6.5 β3腎上腺素受體激動劑

β3-腎上腺素受體[21]主要參與機體的脂肪酸分解和產(chǎn)熱過程。β3-受體激動劑可增加脂肪組織的胰島素受體數(shù)，改善高血糖及高胰島素血癥，明顯減輕體質(zhì)量。目前處于研究階段的藥物BTA-243是目前選擇性最強的β3受體激動劑之一，對β3受體的親和力是對β1和β2受體的30 000和l 000倍，不易引起心律失常和血壓升高[24]。

6.6 胰島素樣生長因子-1

胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）[21]能發(fā)揮胰島素樣作用，從而提高機體的胰島素敏感性。增敏機制可能與其減少血中游離脂肪酸與周圍葡萄糖利用的競爭作用，降低肝糖輸出，降低循環(huán)中高血糖素及生長激素水平有關(guān)。對胰島素治療無效或嚴(yán)重抵抗者可應(yīng)用IGF-1作為降糖藥。

6.7 成纖維生長因子-21

實驗證明，成纖維生長因子-21（fibroblast growth factor 21，F(xiàn)GF-21）是除胰島素外生物體內(nèi)又一個能獨立調(diào)節(jié)代謝水平的蛋白因子。FGF-21能高效持續(xù)調(diào)節(jié)機體糖脂代謝，改善IR，并且不引起低血糖。FGF-21的發(fā)現(xiàn)為DM患者尤其是DM晚期有嚴(yán)重IR者帶來了希望。

6.8 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2抑制劑

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2（sodium glucose co-transperter 2，SGLT2）[24]是一種跨膜蛋白，主要分布于腎臟近曲小管，將葡萄糖從腎小管液轉(zhuǎn)運入腎小管細(xì)胞內(nèi)，約占腎臟重吸收葡萄糖的90%。SGLT2抑制劑可降低SGLT2活性，減少腎臟對葡萄糖的重吸收量，增加尿糖排出，從而降低血糖。目前正在研究的藥物有達格列嗪（dapagliflozin）、舍格列嗪（sergliflozin）、瑞格列嗪（remogliflozin）和坎格列嗪（canagliflozin）。

6.9 葡萄糖激酶激動劑

葡萄糖激酶（glucokinase，GK）是糖酵解途徑中的第一個關(guān)鍵酶，將葡萄糖磷酸化成6-磷酸葡萄糖，從而參與糖代謝的各條途徑，主要存在于肝細(xì)胞和胰島細(xì)胞中。研究發(fā)現(xiàn)，DM患者體內(nèi)普遍存在GK活性降低。GK在控制血糖平衡和代謝中起著重要作用[27]。葡萄糖激酶激動劑（glucokinase activator，GKA）能改善胰島細(xì)胞分泌胰島素的功能，還能促進肝糖原合成，通過雙重作用來降低血糖。目前正在進行臨床試驗的藥物有RO-28-1675，PSN-CK1，RO-4389620和GKA50。

7 DM并發(fā)癥治療藥物

7.1 醛糖還原酶抑制劑

醛糖還原酶抑制劑的藥理機制是通過抑制醛糖還原酶活性，恢復(fù)神經(jīng)傳導(dǎo)速度，防止和（或）延緩視網(wǎng)膜病變。同時可減輕患者腎負(fù)擔(dān)，在DM眼底病變和DM腎病的治療中具有重要意義。適用于預(yù)防、改善和治療DM并發(fā)的末梢神經(jīng)功能障礙。目前報道已有100余種體外活性的ARI，按結(jié)構(gòu)可分為羧酸類和海因類。羧酸類藥物有阿司他?。╝lrestatin）（因毒副作用大和療效不確切已停用）、依帕司他（epalrestat）、托瑞司他（tolrestat）（因會引起視覺損害、腎衰竭而中止）、折那司他（zenarestat）、唑泊司他（zopolrestat）和泊鈉司他（ponalrestat）（毒副作用大及療效不確切已停用）。僅依帕司他在日本上市，口服30mg/d，3個月后取得較好效果。

7.2 蛋白非酶糖基化阻滯劑

葡萄糖或其他醛糖和蛋白質(zhì)的氨基基團發(fā)生非酶化學(xué)反應(yīng)，形成可逆的早期糖基化終產(chǎn)物希夫堿（Schiff base），這種堿經(jīng)過一系列復(fù)雜的化學(xué)重排反應(yīng)后形成不可逆的晚期糖基化產(chǎn)物（advanced glycosylation end-products，AGEs），而AGEs對微血管的直接和間接的損傷，形成糖尿病性視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變及動脈功能障礙。目前處于臨床研究階段的匹馬吉定（氨基胍，pimagedine，aminoguanidine，AG）能選擇性抑制誘導(dǎo)型NO合酶（iNOS），阻止IL-1誘導(dǎo)的胰島素分泌不足，減輕DM引起的血管功能障礙[20]。ALT711（DPTC）是維生素B1的衍生物。該化合物結(jié)構(gòu)較穩(wěn)定、活性較高，主要通過阻斷AGEs的交聯(lián)作用減輕AGEs對組織的損傷。在Ⅱ期臨床試驗中，吡哆胺為維生素B6的一種天然成分，主要通過對Amadori后的反應(yīng)發(fā)揮作用。

7.3 蛋白激酶抑制劑

蛋白激酶抑制劑可以減弱高糖誘導(dǎo)的血管通透性因子mRNA的表達增加。燈盞花素（breviscapine）具有強烈的蛋白激酶抑制活性，可以改善鏈菌素（streptozotocin）誘導(dǎo)的DM大鼠和T2DM模型小鼠DM性腎系膜擴張。臨床可用于改善DM患者的微血管病變[18]。

7.4 生長因子拮抗劑

目前研究開發(fā)生長因子抑制劑或其相應(yīng)受體阻斷劑有可能找到治療DM的有效藥物。但是，生長因子受體阻斷后，有可能影響到機體其他代謝過程，包括神經(jīng)功能，因而開發(fā)難度較大，目前開發(fā)方向主要放在研究生長因子抑制劑上。使用生長激素釋放抑制劑奧曲肽（octreotide）能抑制腎臟和腎小球肥大并降低蛋白尿，同時血糖控制不受影響，臨床上已試用于DM的治療，收到了良好的效果。

7.5 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑

這兩類藥物主要用于高血壓患者的降壓治療，但近年來有研究表明，其通過擴張血管來增加骨骼肌的血流量，提高骨骼肌對葡萄糖的攝取和利用，增加機體對胰島素的敏感性。它們在降壓的同時，還可降低血糖、改善糖耐量，并有著明顯的降低蛋白尿和腎臟保護作用。

7.6 羥甲基戊二酰CoA還原酶抑制劑

此類藥物主要用于高脂血癥患者的降脂治療。臨床研究表明它對DM的保護作用主要是通過兩條途徑實現(xiàn)的，除了降低血脂的直接作用外，還可通過影響腎固有細(xì)胞的增殖、凋亡及細(xì)胞外基質(zhì)的合成、分泌和降解，抑制黏附分子、細(xì)胞因子及趨化因子等的表達，改善腎血流動力學(xué)異常。此外，該類藥還可通過抗氧化等非依賴降脂的腎保護作用而延緩DM的進展。

7.7 抗氧化劑與必需脂肪酸

大量研究顯示，氧化應(yīng)激反應(yīng)是DM并發(fā)癥的重要因素之一，氧化應(yīng)激反應(yīng)是指在自由基生成系統(tǒng)亢進或抗氧化保護機能下降的情況下體內(nèi)活性氧增多，體內(nèi)脂質(zhì)過氧化作用較為活躍，內(nèi)源性抗氧化劑水平較低。臨床上普羅布考（丙丁酚，probucol）、N-乙酰半胱氨酸、維生素E及維生素C等。長期應(yīng)用可延緩DM并發(fā)癥的進程，用于其治療。

7.8 神經(jīng)營養(yǎng)劑

神經(jīng)營養(yǎng)劑[25]是一類神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF），缺乏時會導(dǎo)致DM外周神經(jīng)病變，具有治療價值的NGF還處在開發(fā)研制階段，現(xiàn)己取得較大進展的有神經(jīng)營養(yǎng)劑-3和腦衍生神經(jīng)生長因子，現(xiàn)分別處于Ⅱ期臨床和臨床前研究階段。

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（編輯: 王雪萍）

Current situation of drug treatment for diabetes mellitus

LI Ai-Juan, HE Rui*

(Department No.1 of Cadre’s Ward, General Hospital of Shenyang Military Command, Shenyang 110016, China)

Nowadays, many new types of hypoglycemic agents have developed with profound researches on the pathogenesis of diabetes mellitus (DM). These drugs offer more options in the treatment of the disease. Rational selection of these agents will effectively control blood glucose and reduce adverse reactions and complications in the DM patients. In this article, we reviewed the progress in the drugs for the treatment, focused on some hypoglycemic agents and new agents, such as insulin secretagogues, insulin sensitizers, α-glucosidase inhibitors (AGI), glucagon-like peptide 1(GLP-1), dipeptidyl peptidase Ⅳ inhibitors (DPP-Ⅳ) as well as insulin, and also introduced many other manufacturing drugs which can decrease blood glucose and delay the complications.

diabetes mellitus; drug treatment

R587.1

A

10.3724/SP.J.1264.2013.00222

2013?04?13;

2013?10?10

何 瑞, E-mail: HeRui04@163.com